Propofoliannostuksen optimointi (keskosille) vastasyntyneille, jotka tarvitsevat endotrakeaalista intubaatiota (NEOPROP2)

Perustelut: Propofolia, nopeasti vaikuttavaa anestesiaa, käytetään tällä hetkellä ilman lupaa (keskosten) vastasyntyneiden kliinisessä hoidossa rauhoittavana aineena endotrakeaalisessa intubaatiossa. Vastasyntyneet saavat samat propofoliannokset painokiloa kohden riippumatta kehitysvaiheestaan ​​(raskausiästä, synnytyksen jälkeisestä iästä), sairastuvuudesta, rinnakkaislääkitystä jne. Tämä liittyy intubaatioyritysten suureen epäonnistumiseen ja johtaa hypotensioon noin 40 prosentilla potilaista. Propofolitutkimus vastasyntyneillä on äskettäin julkaistulla Euroopan lääkeviraston (EMA) ensisijaisten lääketutkimusten luettelolla. Propofolin metabolia ja eliminaatio (PK: farmakokinetiikka) sekä propofolin vaikutukset (PD: farmakodynamiikka) riippuvat suuresti kehitysvaiheesta ja potilaan geneettisestä rakenteesta. Tämä tutkimus perustuu hypoteeseihin, joiden mukaan tällä hetkellä käytetyt kerta-annokset propofolia vastasyntyneille voidaan optimoida ja että tämä parantaa sedaatioiden laatua ja lisää potilaiden turvallisuutta.

Tavoite: Määrittää tehokkaat ja turvalliset ikäkohtaiset propofoliannostusohjeet vastasyntyneille eri ikäryhmissä (sekä raskausiässä että synnytyksen jälkeisessä iässä). Toissijaisena tavoitteena on määrittää uusi ikäspesifinen PK/PD (farmakokineettinen/farmakodynaaminen), mukaan lukien spesifinen propofoligenotyyppi (farmakogeneettiset analyysit), joka mahdollistaa paljon paremman propofolin vaikutusten ja sivuvaikutusten ennustamisen.

Tutkimussuunnitelma: Prospektiivinen kerta-annoksen optimointi- ja annoksen validointitutkimus

Tutkimuspopulaatio: Vastasyntyneet vastasyntyneiden teho-osastolle (raskausikä 24 - 42 viikkoa, synnytyksen jälkeinen ikä < 28 päivää jaettuna 8 eri ikäryhmään), jotka tarvitsevat (puoli)elektiivisen endotrakeaalisen intuboinnin.

Interventio (tarvittaessa): Mukautettu propofoliannos. Aloitusannos riippuu aiemmin osallistuneiden potilaiden vaikutuksista. Annosta suurennetaan, jos sedaatio ei ole riittävä. Intubaatio aloitetaan vasta, kun sedaatiotaso on riittävä (titraus ylimääräisellä propofolilla on mahdollista, koska propofoli on erittäin nopeavaikutteinen)

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: Ensisijainen tulos on sopiva propofoliannos kahdeksassa eri ikäryhmässä. Optimoitujen propofoliannosten on oltava yhteydessä riittävään sedaatioon, laadukkaisiin intubaatioolosuhteisiin eikä lyhytaikaisiin sivuvaikutuksiin. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat mukana olevien potilaiden aivoverfuusion, stressitasojen ja lyhyen ja pitkän aikavälin tulosten lisäarviointi. Potilaiden PK-tietojen ja genotyypin yhdistämistä käytetään tulevien potilaiden ennustemallin tekemiseen, joka sisältää useita tärkeitä propofolin vaikutuksiin ja sivuvaikutuksiin liittyviä kofaktoreita. Vastasyntyneiden fysiologisia ja käyttäytymisvasteita tutkitaan edelleen, jotta löydettäisiin luotettavin ja validoitava vastasyntyneen sedaatiopisteet intubaatioille.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus:

Propofolia käytetään vastasyntyneiden sedaatiossa ennen intubaatiota. Lääkeaineenvaihdunta, lääkekuljettajat ja lääkereseptorit eivät ole vielä kehittyneet (keskos) vastasyntyneillä. Siksi PK/PD on hyvin riippuvainen vastasyntyneen lapsen kehitysvaiheesta ja tosin muuttuu iän myötä. Tätä tutkimusta ei siksi voida tehdä toiselle potilasryhmälle (esimerkiksi vanhemmille potilaille tai terveille vapaaehtoisille).

Kansainvälisesti käytetyt propofolin aloitusannokset vastasyntyneillä vaihtelevat välillä 1,0-2,5 mg/kg, ja ne toistetaan tarvittaessa. Nykyinen tutkimus aloitetaan propofoliannoksilla 1,0 mg/kg jokaisessa ikäryhmässä. Jos tutkimuksen aloitusannos on riittämätön, potilas saa lisää propofoliannoksia (1,0 mg/kg), kunnes riittävä sedaatio on saavutettu. Potilasta ei intuboida ennen kuin riittävä sedaatio on saavutettu. Tämä on mahdollista, koska propofoli on erittäin nopeavaikutteinen (1-2 minuuttia).

Jos aloitusannos osoittautuu riittämättömäksi viidellä potilaalla ryhmää kohden, sitä nostetaan seuraavilla kyseisen ryhmän potilailla. Propofolin alkuannoksen vaikutusta testataan, jotta löydetään optimaaliset propofoliannokset vastasyntyneille eri kehitysvaiheissa. Tutkimusta jatketaan, kunnes kullekin ikäryhmälle on määritetty sopiva annos. Sopivia annoksia käytetään uudelleen viidellä toisella potilaalla ikäryhmää kohden ennalta määrättyjen annosten validoimiseksi. Turvallisuutta seurataan erittäin intensiivisesti, ja jos hypotensiota ilmenee, se hoidetaan välittömästi. Potilas hyötyy tästä intensiivisestä turvallisuusseurannasta, koska sivuvaikutukset havaitaan aikaisemmin ja niitä voidaan hoitaa tehokkaammin.

Mukana olevia potilaita seurataan ei-invasiivisilla tekniikoilla (videokuvaus, kallon ultraääni, aEEG, NIRS) normaalin tehohoidon fysiologisten parametrien seurannan ohella.

Verinäytteitä kerätään vain valtimoista tai rutiiniverinäytteiden yhteydessä normaalin potilaiden hoidon vuoksi. Jos mahdollista, otetaan 1,7 ml verta (0,5 ml DNA-analyyseihin, 2 kertaa 0,6 ml propofoli-PK-analyyseihin). Kortisolianalyysiä varten otetaan kaksi sylkinäytettä.