Optimalisering av propofoldosering for (premature) nyfødte spedbarn som trenger endotrakeal intubasjon (NEOPROP2)

Begrunnelse: Propofol, et hurtigvirkende anestesimiddel, brukes i dag ulisensiert i den kliniske behandlingen av (premature) nyfødte som beroligende middel for endotrakeal intubasjon. Nyfødte får de samme propofoldosene per kg kroppsvekt, uavhengig av utviklingsstadiet (svangerskapsalder, postnatal alder), sykelighet, samtidig medisinering, etc. Dette er relatert til høy feilrate ved intubasjonsforsøk og fører til hypotensjon hos rundt 40 prosent av pasientene. Propofolforskning hos nyfødte spedbarn er på den nylig publiserte prioriterte legemiddelforskningslisten til European Medicines Agency (EMA). Propofolmetabolisme og eliminering (PK: farmakokinetikk) samt propofoleffekter (PD: farmakodynamikk) avhenger sterkt av utviklingsstadiet og av den genetiske sammensetningen til en pasient. Denne studien er basert på hypotesene om at i dag brukte enkeltdoser av propofol til nyfødte spedbarn kan optimaliseres og at dette vil forbedre kvaliteten på sedasjon og øke sikkerheten til pasientene.

Mål: Å bestemme effektive og trygge aldersspesifikke doseringsretningslinjer for propofol for nyfødte i forskjellige aldersgrupper (både svangerskapsalder og postnatal alder). Sekundært mål er å bestemme en ny aldersspesifikk PK/PD (farmakokinetisk/farmakodynamisk), inkludert en spesifikk propofol-genotype (farmakogenetiske analyser) som muliggjør mye bedre prediksjon av effektene og bivirkningene av propofol.

Studiedesign: Prospektiv enkeltdoseoptimerings- og dosevalideringsstudie

Studiepopulasjon: Nyfødte innlagt ved neonatal intensivavdeling (gestasjonsalder 24 - 42 uker, postnatal alder < 28 dager fordelt på 8 forskjellige aldersgrupper) som trenger (semi-)elektiv endotrakeal intubasjon.

Intervensjon (hvis aktuelt): Tilpasset propofoldose. Startdose er avhengig av effekten av tidligere inkluderte pasienter. Dosen økes ved utilstrekkelig sedasjon. Intubasjon startes først etter at sedasjonsnivået er tilstrekkelig (titrering med ytterligere propofol er mulig fordi propofol er svært hurtigvirkende)

Hovedstudieparametere/endepunkter: Primært utfall er passende dose propofol i 8 forskjellige aldersgrupper. Optimaliserte propofoldoser må være relatert til tilstrekkelig sedasjon, god kvalitet på intubasjonsforholdene og ingen kortsiktige bivirkninger. Sekundære endepunkter inkluderer ytterligere evaluering av cerebral perfusjon, stressnivåer og kort- og langtidsresultater for de inkluderte pasientene. Inkorporering av PK-data og genotype av pasienter brukes til å lage en prediksjonsmodell for fremtidige pasienter som inkluderer ulike viktige kofaktorer, relatert til effekter og bivirkninger av propofol. Fysiologiske og atferdsmessige responser hos de nyfødte utforskes videre for å finne den mest pålitelige og validerende neonatale sedasjonsskåren for intubasjoner.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

Propofol brukes som standard for sedasjon før intubering hos nyfødte spedbarn. Legemiddelmetabolisme, legemiddeltransportører og legemiddelreseptorer er ennå ikke godt utviklet hos (premature) nyfødte spedbarn. Derfor er PK/PD veldig avhengig av utviklingsstadiet til det nyfødte spedbarnet og selv om det endres med alderen. Denne studien kan derfor ikke gjøres i en annen pasientgruppe (for eksempel eldre pasienter eller friske frivillige).

Internasjonalt brukte startdoser av propofol hos nyfødte varierer mellom 1,0 til 2,5 mg/kg og gjentas om nødvendig. Den nåværende studien vil starte med propofoldoser på 1,0 mg/kg i hver aldersgruppe. Hvis studiestartdosen er utilstrekkelig, vil pasienten få ytterligere propofoldoser (1,0 mg/kg) inntil tilstrekkelig sedasjon er oppnådd. Ingen pasienter vil bli intubert før tilstrekkelig sedasjon er oppnådd. Dette er mulig fordi propofol er svært hurtigvirkende (1-2 minutter).

Hvis startdosen viser seg å være utilstrekkelig hos 5 pasienter per gruppe, vil den økes hos følgende pasienter i den gruppen. Effekten av en initial propofoldose testes for å finne de optimale propofoldosene for nyfødte i ulike utviklingsstadier. Studien vil fortsette inntil passende dose for hver aldersgruppe er bestemt. De riktige dosene gjenbrukes til ytterligere 5 pasienter per aldersgruppe for å validere de forhåndsbestemte dosene. Sikkerheten overvåkes svært intensivt og hvis hypotensjon oppstår behandles dette umiddelbart. Pasienten vil dra nytte av denne intensive sikkerhetsovervåkingen, fordi bivirkninger vil bli oppdaget tidligere og kan behandles mer effektivt.

Inkluderte pasienter vil bli overvåket med ikke-invasive teknikker (videotaping, kranial ultralyd, aEEG, NIRS) ved siden av standard intensivovervåking av fysiologiske parametere.

Blodprøver vil kun bli tatt fra inneliggende arterielle linjer eller under rutinemessig blodprøvetaking på grunn av normal pasientbehandling. En mengde på 1,7 ml blod (0,5 ml for DNA-analyser, 2 ganger 0,6 ml for propofol PK-analyser) tas om mulig. To spyttprøver for kortisolanalyser vil bli samlet inn.