Ottimizzazione del dosaggio di propofol per i neonati (pretermine) che necessitano di intubazione endotracheale (NEOPROP2)

Razionale: il propofol, un agente anestetico ad azione rapida, è attualmente utilizzato senza licenza nella cura clinica dei neonati (pretermine) come sedativo per l'intubazione endotracheale. I neonati ricevono le stesse dosi di propofol per kg di peso corporeo, indipendentemente dal loro stadio di sviluppo (età gestazionale, età postnatale), morbilità, co-medicazione, ecc. Ciò è correlato a un alto tasso di fallimento dei tentativi di intubazione e porta all'ipotensione in circa il 40% dei pazienti. La ricerca sul propofol nei neonati è nell'elenco di ricerca sui farmaci prioritari pubblicato di recente dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA). Il metabolismo e l'eliminazione del propofol (PK: farmacocinetica) così come gli effetti del propofol (PD: farmacodinamica) dipendono fortemente dallo stadio di sviluppo e dalla composizione genetica di un paziente. Questo studio si basa sull'ipotesi che le singole dosi di propofol attualmente utilizzate per i neonati possano essere ottimizzate e che ciò migliorerà la qualità della sedazione e aumenterà la sicurezza dei pazienti.

Obiettivo: Determinare linee guida efficaci e sicure per il dosaggio del propofol specifico per età per neonati di diversi gruppi di età (sia gestazionale che postnatale). L'obiettivo secondario è determinare una PK/PD specifica per la nuova età (farmacocinetica/farmacodinamica), compreso uno specifico genotipo di propofol (analisi farmacogenetiche) che consenta una previsione molto migliore degli effetti e degli effetti collaterali del propofol.

Disegno dello studio: studio prospettico di ottimizzazione della dose singola e di validazione della dose

Popolazione in studio: Neonati ricoverati presso l'Unità di Terapia Intensiva Neonatale (età gestazionale 24 - 42 settimane, età postnatale <28 giorni suddivisi in 8 diverse fasce di età) che necessitano di intubazione endotracheale (semi)elettiva.

Intervento (se applicabile): dose di propofol adattata. La dose iniziale dipende dagli effetti dei pazienti precedentemente inclusi. La dose viene aumentata in caso di sedazione insufficiente. L'intubazione viene iniziata solo dopo che il livello di sedazione è adeguato (la titolazione con propofol aggiuntivo è possibile perché il propofol agisce molto rapidamente)

Principali parametri/endpoint dello studio: l'outcome primario è la dose appropriata di propofol in 8 diversi gruppi di età. Le dosi ottimizzate di propofol devono essere correlate con un'adeguata sedazione, una buona qualità delle condizioni di intubazione e nessun effetto collaterale a breve termine. Gli endpoint secondari includono un'ulteriore valutazione della perfusione cerebrale, dei livelli di stress e degli esiti a breve e lungo termine dei pazienti inclusi. L'incorporazione dei dati farmacocinetici e del genotipo dei pazienti viene utilizzata per creare un modello di previsione per i futuri pazienti che include vari importanti cofattori, correlati agli effetti e agli effetti collaterali del propofol. Le risposte fisiologiche e comportamentali dei neonati vengono ulteriormente esplorate per trovare il punteggio di sedazione neonatale più affidabile e valido per le intubazioni.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

Il propofol è utilizzato come standard di cura per la sedazione prima dell'intubazione nei neonati. Il metabolismo dei farmaci, i trasportatori e i recettori dei farmaci non sono ancora ben sviluppati nei neonati (prematuri). Pertanto PK/PD dipende molto dallo stadio di sviluppo del neonato e cambia con l'età. Questo studio non può quindi essere condotto in un altro gruppo di pazienti (ad esempio pazienti anziani o volontari sani).

Le dosi iniziali di propofol utilizzate a livello internazionale nei neonati variano tra 1,0 e 2,5 mg/kg e vengono ripetute se necessario. L'attuale studio inizierà con dosi di propofol di 1,0 mg/kg in ogni gruppo di età. Se la dose iniziale dello studio è insufficiente, il paziente riceverà dosi aggiuntive di propofol (1,0 mg/kg) fino all'acquisizione di un'adeguata sedazione. Nessun paziente verrà intubato prima che sia stata raggiunta un'adeguata sedazione. Ciò è possibile perché il propofol agisce molto rapidamente (1-2 minuti).

Se la dose iniziale risulta insufficiente in 5 pazienti per gruppo, verrà aumentata nei successivi pazienti di quel gruppo. L'effetto di una dose iniziale di propofol viene testato per trovare le dosi ottimali di propofol per i neonati in diversi stadi di sviluppo. Lo studio continuerà fino a quando non sarà determinata la dose appropriata per ciascun gruppo di età. Le dosi appropriate vengono riutilizzate in altri 5 pazienti per fascia di età per convalidare le dosi predeterminate. La sicurezza è monitorata molto intensamente e se si verifica ipotensione questa viene immediatamente trattata. Il paziente trarrà beneficio da questo monitoraggio intensivo della sicurezza, perché gli effetti collaterali saranno rilevati prima e potranno essere trattati in modo più efficace.

I pazienti inclusi saranno monitorati con tecniche non invasive (videoregistrazione, ecografia cranica, aEEG, NIRS) accanto al monitoraggio standard in terapia intensiva dei parametri fisiologici.

I campioni di sangue verranno raccolti solo da linee arteriose a permanenza o durante il prelievo di sangue di routine a causa della normale cura del paziente. Se possibile, viene prelevata una quantità di 1,7 ml di sangue (0,5 ml per le analisi del DNA, 2 volte 0,6 ml per le analisi PK del propofol). Verranno raccolti due campioni di saliva per l'analisi del cortisolo.