Utilisation de stéroïdes dans les fluides pédiatriques et le choc dépendant de la perfusion vasoactive - Étude pilote (STRIPES)

Cette étude est un ECR pilote multicentrique visant à déterminer la faisabilité d'un essai complet sur l'effet des stéroïdes par rapport à un placebo chez les enfants présentant un choc dépendant de la perfusion liquidienne et vasoactive. Le chercheur principal et ses collègues ont récemment publié deux articles sur ce sujet qui ont été sélectionnés comme article de fond et revue de fond dans l'édition de juin de Pediatric Critical Care Medicine. Ces deux publications soutiennent fortement l'intérêt pour ce domaine et l'éditorial qui l'accompagne a fortement soutenu la nécessité d'un ECR bien conçu.

JUSTIFICATION : Environ 20 000 enfants par an se présentent aux services d'urgence, aux services pédiatriques et aux unités de soins intensifs en Amérique du Nord avec un choc liquidien et vasoactif dépendant de la perfusion. Ce type de choc grave entraîne une morbidité importante et entraîne un taux de mortalité de 2 à 10 % selon le contexte dans lequel il se produit. On pense que cette forme de choc résulte d'un dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien à travers une variété de mécanismes et a été appelée insuffisance surrénalienne relative ou insuffisance surrénalienne liée à une maladie grave. De nombreux cliniciens pensent que les corticostéroïdes améliorent les résultats chez ces patients et les utilisent donc lorsqu'ils sont confrontés à un enfant gravement malade présentant un choc dépendant de la perfusion liquidienne et vasoactive. Cependant, l'efficacité et l'innocuité de la corticothérapie substitutive dans le choc pédiatrique restent à démontrer.

OBJECTIFS - ÉTUDE PILOTE : Avant de se lancer dans un essai définitif multicentrique pour répondre aux questions énumérées ci-dessus, l'étude pilote STRIPES a 3 objectifs de faisabilité spécifiques : 1) estimer le taux de recrutement des patients et comprendre les obstacles au recrutement ; 2) Pour évaluer l'adhésion à notre protocole de traitement spécifique ; et 3) Pour documenter la fréquence et comprendre les raisons de l'utilisation ouverte de stéroïdes.

OBJECTIFS - ECR COMPLET : Suite à la réussite de l'étude pilote STRIPES, la prochaine phase sera un grand ECR multicentrique pour répondre aux questions suivantes : 1) Quel est l'effet de l'hydrocortisone par rapport au placebo sur le délai d'arrêt des agents vasoactifs chez les patients pédiatriques présentant un choc liquidien et vasoactif dépendant de la perfusion ? ; et 2) Chez les patients présentant un choc liquidien et vasoactif dépendant de la perfusion, quel est l'effet de l'hydrocortisone par rapport au placebo sur i) la mortalité en unité de soins intensifs pédiatriques ; ii) durée de la ventilation mécanique ; iii) nouvelle apparition d'un dysfonctionnement d'organe ; iv) la durée du séjour à l'USIP ; et v) incidence des événements indésirables ?

PLAN DE RECHERCHE : L'étude pilote STRIPES est conçue comme un ECR pragmatique, multicentrique, en double aveugle, comparant l'hydrocortisone intraveineuse à un placebo intraveineux dans le cadre d'un choc dépendant de la perfusion liquidienne et vasoactive. Cette étude vise à recruter 72 patients de 7 centres pédiatriques à travers le Canada sur une période d'un an. Les patients seront recrutés à partir du service des urgences et de l'USIP dans les 6 heures suivant la mise sous traitement d'un agent vasoactif. L'approbation du comité d'éthique de la recherche sera obtenue de tous les centres participants et une demande de consentement différé sera faite dans 5 sites. L'approbation de Santé Canada n'est pas requise puisque l'hydrocortisone est approuvée pour une utilisation chez les enfants aux doses et pour l'indication pour lesquelles elle est utilisée dans cette étude.

Dans le cadre de la conception pragmatique, la composante prescriptive du protocole sera limitée à l'administration et au sevrage du médicament à l'étude. La nécessité d'une intubation, d'une ventilation mécanique, d'une sédation et d'une analgésie, de l'utilisation de déclencheurs et de paramètres hémodynamiques, de transfusions de globules rouges, d'antibiotiques et de bolus de liquide sera laissée à la discrétion du médecin traitant. L'organigramme des directives de survie à la septicémie sera joint au protocole d'étude pour une référence facile par le médecin traitant, mais son utilisation ne sera pas obligatoire ; cependant, l'utilisation de perfusions vasoactives et d'autres thérapies sera enregistrée. La durée de traitement proposée ira d'un minimum de 20 heures à un maximum de 7 jours de médicament à l'étude. Les données sur les résultats, y compris l'état de survie et la fréquence des événements indésirables, seront recueillies quotidiennement jusqu'à la sortie de l'hôpital.

Bien que l'objectif principal de cette étude pilote soit de déterminer la faisabilité de mener un ECR basé sur les résultats cliniques de stéroïdes par rapport à un placebo en état de choc, ce projet pilote offre également une excellente occasion de réaliser des études mécanistes exploratoires. Celles-ci comprendront 1) la comparaison des taux de cortisol total et libre des patients en état de choc ; 2) mesure des biomarqueurs de stratification ; et 3) détermination des niveaux de 25 hydroxyvitamine D et 1,25 hydroxyvitamine D à l'admission. Les patients ayant accès aux prélèvements sanguins et pour lesquels le consentement a été obtenu se verront envoyer des prélèvements sanguins pour ces études mécanistes.

Les patients seront randomisés dans le bras hydrocortisone ou placebo à l'aide d'une randomisation par blocs permutés centralisée sur le Web, stratifiée par centre. Tout le personnel de l'étude (le coordinateur de recherche global de l'étude, les assistants de recherche, les chercheurs du site, le chercheur principal, les co-chercheurs, le personnel de gestion des données et les statisticiens), les membres de l'équipe de soins de santé (médecins traitants, infirmières de chevet et pharmaciens cliniciens) et les patients /les familles ne seront pas informées de l'affectation du groupe d'étude.

PORTÉE : Les résultats de l'étude pilote STRIPES fourniront des données de faisabilité essentielles pour la planification et la réalisation d'un essai multicentrique de plus grande envergure qui aidera à établir le rôle des stéroïdes chez les enfants atteints de choc dépendant de la perfusion liquidienne et vasoactive. Le recrutement des patients dans les populations pédiatriques gravement malades, l'adhésion aux protocoles de traitement et la limitation de l'utilisation ouverte des stéroïdes posent des défis particuliers, que l'étude pilote STRIPES aidera à résoudre. Le succès de l'étude pilote STRIPES dépendra de la capacité à atteindre chacun des trois objectifs de faisabilité énumérés ci-dessus. Si l'étude pilote démontre sa faisabilité, qu'aucune modification majeure du protocole n'est nécessaire et qu'aucun problème de sécurité n'est soulevé par le Data Safety Monitoring Board, les résultats de l'étude pilote seront intégrés à l'essai complet. Cependant, si l'un des critères ci-dessus n'est pas rempli, le protocole sera réévalué et les résultats de faisabilité de l'étude pilote publiés indépendamment.