Gebruik van steroïden bij pediatrische vloeistof- en vasoactieve infusieafhankelijke shock - Pilotstudie (STRIPES)

Deze studie is een pilot-RCT in meerdere centra om de haalbaarheid te bepalen van een volledige studie naar het effect van steroïden versus placebo bij kinderen met shock die afhankelijk is van vloeistof- en vasoactieve infusie. De hoofdonderzoeker en zijn collega's publiceerden onlangs twee artikelen over dit onderwerp, die werden geselecteerd als Feature Article en Feature Review in de juni-editie van Pediatric Critical Care Medicine. Beide publicaties onderschrijven sterk de belangstelling voor dit gebied en het begeleidende hoofdartikel benadrukte sterk de behoefte aan een goed opgezette RCT.

RATIONALE: Ongeveer 20.000 kinderen per jaar presenteren zich op spoedeisende hulp, kinderafdelingen en intensive care-afdelingen in Noord-Amerika met shock die afhankelijk is van vloeistof- en vasoactieve infusie. Dit ernstige type shock resulteert in aanzienlijke morbiditeit en heeft een sterftecijfer van 2-10%, afhankelijk van de omgeving waarin het optreedt. Aangenomen wordt dat deze vorm van shock het gevolg is van disfunctie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as via een verscheidenheid aan mechanismen en wordt relatieve bijnierinsufficiëntie of kritieke ziektegerelateerde bijnierinsufficiëntie genoemd. Veel clinici zijn van mening dat corticosteroïden de resultaten bij dergelijke patiënten verbeteren en gebruiken ze daarom wanneer ze worden geconfronteerd met een ernstig ziek kind met shock die afhankelijk is van vloeistof- en vasoactieve infusie. De effectiviteit en veiligheid van steroïdevervangingstherapie bij shock bij kinderen moet echter nog worden aangetoond.

DOELSTELLINGEN - PILOTSTUDIE: Alvorens te beginnen aan een multicenter definitieve studie om de hierboven genoemde vragen te beantwoorden, heeft de STRIPES Pilot Study 3 specifieke haalbaarheidsdoelstellingen: 1) Om de mate van rekrutering van patiënten in te schatten en de belemmeringen voor rekrutering te begrijpen; 2) Om de naleving van ons specifieke behandelprotocol te beoordelen; en 3) Documenteren van de frequentie van en begrijpen van de redenen voor het gebruik van open-label steroïden.

DOELSTELLINGEN - VOLLEDIGE RCT: Na succesvolle afronding van de STRIPES Pilot Study, zal de volgende fase een grote, multicenter RCT zijn om de volgende vragen te beantwoorden: 1) Wat is het effect van hydrocortison versus placebo op de tijd tot stopzetting van vasoactieve middelen onder pediatrische patiënten met vloeistof- en vasoactieve infusieafhankelijke shock?; en 2) Wat is het effect van hydrocortison versus placebo op i) pediatrische intensive care unit (PICU) mortaliteit bij patiënten met vloeistof- en vasoactieve infusieafhankelijke shock; ii) duur van mechanische ventilatie; iii) nieuw begin van orgaandisfunctie; iv) verblijfsduur op de PICU; en v) incidentie van bijwerkingen?

ONDERZOEKSPLAN: De STRIPES Pilot Study is opgezet als een pragmatische, multicenter, dubbelblinde RCT van intraveneuze hydrocortison versus intraveneuze placebo bij vloeistof- en vasoactieve infusieafhankelijke shock. Deze studie heeft tot doel om 72 patiënten uit 7 pediatrische centra in heel Canada gedurende een periode van een jaar in te schrijven. Patiënten worden gerekruteerd op de afdeling spoedeisende hulp en de PICU binnen 6 uur nadat ze op een vasoactieve stof zijn gestaard. De goedkeuring van de Onderzoeksethische Raad zal worden verkregen van alle deelnemende centra en er zal een aanvraag voor uitgestelde toestemming worden ingediend op 5 locaties. Goedkeuring door Health Canada is niet vereist, aangezien hydrocortison is goedgekeurd voor gebruik bij kinderen in de doses en voor de indicatie waarvoor het in dit onderzoek wordt gebruikt.

Als onderdeel van het pragmatische ontwerp zal de prescriptieve component van het protocol beperkt zijn tot de toediening en ontwenning van het onderzoeksgeneesmiddel. De vereisten voor intubatie, mechanische ventilatie, sedatie en analgesie, gebruik van hemodynamische triggers en eindpunten, transfusies van rode bloedcellen, antibiotica en vochtbolussen worden overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts. De Surviving Sepsis Guidelines Flowchart zal aan het onderzoeksprotocol worden gehecht zodat de behandelend arts het gemakkelijk kan raadplegen, maar het gebruik ervan is niet verplicht; het gebruik van vasoactieve infusies en andere therapieën wordt echter geregistreerd. De voorgestelde duur van de behandeling zal variëren van minimaal 20 uur tot maximaal 7 dagen studiegeneesmiddel. Uitkomstgegevens, inclusief overlevingsstatus en frequentie van bijwerkingen, zullen dagelijks worden verzameld tot ontslag uit het ziekenhuis.

Hoewel de primaire focus van deze pilotstudie is om de haalbaarheid te bepalen van het uitvoeren van een op klinische resultaten gebaseerde RCT van steroïden versus placebo in shock, biedt deze pilot ook een uitstekende gelegenheid om enkele verkennende mechanistische studies uit te voeren. Deze omvatten 1) vergelijking van totale en vrije cortisolspiegels van patiënten met shock; 2) meting van stratificatie biomarkers; en 3) bepaling van 25 hydroxyvitamine D- en 1,25 hydroxyvitamine D-spiegels bij opname. Van patiënten die toegang hebben tot bloedafname en van wie toestemming is verkregen, zullen bloedmonsters worden opgestuurd voor deze mechanistische onderzoeken.

Patiënten worden gerandomiseerd naar de hydrocortison- of placebo-arm met behulp van webgebaseerde, gecentraliseerde gepermuteerde blokrandomisatie, gestratificeerd per centrum. Al het onderzoekspersoneel (de algemene onderzoekscoördinator, onderzoeksassistenten, locatieonderzoekers, hoofdonderzoekers, mede-onderzoekers, gegevensbeheerpersoneel en statistici), leden van het zorgteam (behandelende artsen, bedverpleegkundigen en klinische apothekers) en patiënten /families zullen blind zijn voor de studiegroepopdracht.

BETEKENIS: De resultaten van de STRIPES Pilot Study zullen essentiële haalbaarheidsgegevens opleveren voor het plannen en uitvoeren van een grotere, multicentrische studie die zal helpen om de rol van steroïden vast te stellen bij kinderen met shock die afhankelijk is van vloeistof- en vasoactieve infusie. Er zijn speciale uitdagingen voor het rekruteren van patiënten bij ernstig zieke pediatrische populaties, voor het naleven van behandelingsprotocollen en voor de beperking van open-label gebruik van steroïden, die de STRIPES Pilot-studie allemaal zal helpen aanpakken. Het succes van de STRIPES Pilot Study zal gebaseerd zijn op het vermogen om elk van de drie bovengenoemde haalbaarheidsdoelstellingen te bereiken. Als de pilotstudie haalbaarheid aantoont, er geen grote protocolwijzigingen nodig zijn en er geen veiligheidsproblemen worden geuit door de Data Safety Monitoring Board, dan worden de resultaten van de pilotstudie meegenomen in de volledige studie. Als echter aan een van de bovenstaande criteria niet wordt voldaan, wordt het protocol opnieuw geëvalueerd en worden de haalbaarheidsresultaten van de pilotstudie onafhankelijk gepubliceerd.