Uso de esteroides en shock pediátrico dependiente de infusión de fluidos y vasoactivos: estudio piloto (STRIPES)

Este estudio es un ECA piloto multicéntrico para determinar la viabilidad de realizar un ensayo completo sobre el efecto de los esteroides versus placebo en niños con shock dependiente de infusiones de líquidos y vasoactivos. El investigador principal y sus colegas publicaron recientemente dos artículos sobre este tema que fueron seleccionados como artículo principal y revisión principal en la edición de junio de Pediatric Critical Care Medicine. Ambas publicaciones respaldan firmemente el interés en esta área y el editorial adjunto apoyó firmemente la necesidad de un ECA bien diseñado.

FUNDAMENTO: Aproximadamente 20 000 niños por año se presentan en los departamentos de emergencia, salas de pediatría y unidades de cuidados intensivos en América del Norte con shock dependiente de infusión de líquidos y vasoactivos. Este tipo grave de choque provoca una morbilidad significativa y conlleva una tasa de mortalidad del 2 al 10%, según el entorno en el que se produzca. Se cree que esta forma de shock surge de la disfunción del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal a través de una variedad de mecanismos y se ha denominado insuficiencia suprarrenal relativa o insuficiencia suprarrenal relacionada con una enfermedad crítica. Muchos médicos creen que los corticosteroides mejoran los resultados en tales pacientes y, por lo tanto, los usan cuando se enfrentan a un niño gravemente enfermo con shock dependiente de infusión de líquidos y vasoactivos. Sin embargo, queda por demostrar la eficacia y la seguridad de la terapia de reemplazo de esteroides en el shock pediátrico.

OBJETIVOS - ESTUDIO PILOTO: Antes de embarcarse en un ensayo multicéntrico definitivo para abordar las preguntas enumeradas anteriormente, el Estudio Piloto STRIPES tiene 3 objetivos de viabilidad específicos: 1) Estimar la tasa de reclutamiento de pacientes y comprender las barreras para el reclutamiento; 2) Evaluar la adherencia a nuestro protocolo de tratamiento específico; y 3) Para documentar la frecuencia y comprender las razones del uso de esteroides de etiqueta abierta.

OBJETIVOS - ECA COMPLETO: Luego de completar con éxito el Estudio Piloto STRIPES, la siguiente fase será un ECA grande y multicéntrico para responder las siguientes preguntas: 1) ¿Cuál es el efecto de la hidrocortisona versus el placebo en el tiempo hasta la interrupción de los agentes vasoactivos entre pacientes pediátricos con shock dependiente de infusión de líquidos y vasoactivos?; y 2) En pacientes con shock dependiente de infusión de líquidos y vasoactivos, ¿cuál es el efecto de la hidrocortisona versus placebo en i) la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP); ii) duración de la ventilación mecánica; iii) nueva aparición de disfunción orgánica; iv) duración de la estancia en la UCIP; yv) incidencia de eventos adversos?

PLAN DE INVESTIGACIÓN: El estudio piloto STRIPES está diseñado como un ECA pragmático, multicéntrico, doble ciego, de hidrocortisona intravenosa versus placebo intravenoso en el shock dependiente de la infusión de líquidos y vasoactivos. Este estudio tiene como objetivo inscribir a 72 pacientes de 7 centros pediátricos de Canadá durante un período de un año. Los pacientes serán reclutados del Departamento de Emergencias y de la UCIP dentro de las 6 horas de haber recibido un agente vasoactivo. La aprobación de la junta de ética de la investigación se obtendrá de todos los centros participantes y la solicitud de consentimiento diferido se realizará en 5 sitios. No se requiere la aprobación de Health Canada, ya que la hidrocortisona está aprobada para uso en niños en las dosis y para la indicación para la que se usa en este estudio.

Como parte del diseño pragmático, el componente prescriptivo del protocolo se limitará a la administración y destete del fármaco del estudio. El requerimiento de intubación, ventilación mecánica, sedación y analgesia, uso de disparadores y puntos finales hemodinámicos, transfusiones de glóbulos rojos, antibióticos y bolos de líquidos quedarán a criterio del médico tratante. El diagrama de flujo de las pautas para sobrevivir a la sepsis se adjuntará al protocolo del estudio para que el médico tratante pueda consultarlo fácilmente, pero su uso no será obligatorio; sin embargo, se registrará el uso de infusiones vasoactivas y otras terapias. La duración propuesta del tratamiento oscilará entre un mínimo de 20 horas y un máximo de 7 días de fármaco del estudio. Los datos de los resultados, incluido el estado de supervivencia y la frecuencia de los eventos adversos, se recopilarán diariamente hasta el alta del hospital.

Aunque el objetivo principal de este estudio piloto es determinar la viabilidad de realizar un ECA basado en resultados clínicos de esteroides versus placebo en estado de shock, este piloto también brinda una excelente oportunidad para realizar algunos estudios mecanísticos exploratorios. Estos incluirán 1) comparación de los niveles de cortisol total y libre de pacientes con shock; 2) medición de biomarcadores de estratificación; y 3) determinación de los niveles de 25 hidroxivitamina D y 1,25 hidroxivitamina D al ingreso. A los pacientes con acceso para la toma de muestras de sangre y para quienes se haya obtenido el consentimiento, se les enviarán muestras de sangre para estos estudios de mecanismos.

Los pacientes serán aleatorizados al brazo de hidrocortisona o placebo utilizando la aleatorización de bloques permutados centralizada basada en la web, estratificada por centro. Todo el personal del estudio (el coordinador general de investigación del estudio, asistentes de investigación, investigadores del sitio, investigador principal, coinvestigadores, personal de gestión de datos y estadísticos), miembros del equipo de atención médica (médicos tratantes, enfermeras de cabecera y farmacéuticos clínicos) y pacientes /las familias estarán cegadas a la asignación del grupo de estudio.

IMPORTANCIA: Los resultados del estudio piloto STRIPES proporcionarán datos de viabilidad esenciales para planificar y realizar un ensayo multicéntrico más grande que ayudará a establecer el papel de los esteroides en niños con shock dependiente de infusiones de líquidos y vasoactivos. Existen desafíos especiales para el reclutamiento de pacientes en poblaciones pediátricas en estado crítico, el cumplimiento de los protocolos de tratamiento y la limitación del uso abierto de esteroides, todo lo cual el estudio piloto STRIPES ayudará a abordar. El éxito del estudio piloto de STRIPES se basará en la capacidad de lograr cada uno de los tres objetivos de factibilidad enumerados anteriormente. Si el estudio piloto demuestra la viabilidad, no se necesitan cambios importantes en el protocolo y la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos no plantea preocupaciones de seguridad, entonces los resultados del estudio piloto se incorporarán a la prueba completa. Sin embargo, si no se cumple alguno de los criterios anteriores, el protocolo se volverá a evaluar y los resultados de viabilidad del estudio piloto se publicarán de forma independiente.