Применение стероидов при шоке, зависимом от жидкости и вазоактивных инфузий у детей - пилотное исследование (STRIPES)

Это исследование представляет собой многоцентровое пилотное РКИ для определения возможности проведения полного исследования влияния стероидов по сравнению с плацебо у детей с инфузионным и вазоактивным инфузионным шоком. Главный исследователь и его коллеги недавно опубликовали две статьи по этой теме, которые были выбраны в качестве тематической статьи и тематического обзора в июньском выпуске Pediatric Critical Care Medicine. Обе эти публикации решительно поддерживают интерес к этой области, а сопроводительная редакционная статья решительно поддерживает необходимость хорошо спланированного РКИ.

ОБОСНОВАНИЕ: Примерно 20 000 детей в год поступают в отделения неотложной помощи, педиатрические отделения и отделения интенсивной терапии в Северной Америке с инфузионным и вазоактивным инфузионным шоком. Этот тяжелый тип шока приводит к значительной заболеваемости и имеет смертность от 2 до 10% в зависимости от условий, в которых он возникает. Считается, что эта форма шока возникает из-за дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с помощью различных механизмов и называется относительной надпочечниковой недостаточностью или надпочечниковой недостаточностью, связанной с критическим заболеванием. Многие клиницисты считают, что кортикостероиды улучшают исходы у таких пациентов, и поэтому используют их, когда сталкиваются с критически больным ребенком с инфузионным и вазоактивным инфузионным шоком. Однако эффективность и безопасность заместительной терапии стероидами при педиатрическом шоке еще предстоит продемонстрировать.

ЗАДАЧИ - ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: Прежде чем приступить к окончательному многоцентровому исследованию для решения перечисленных выше вопросов, пилотное исследование STRIPES имеет 3 конкретные цели: 1) оценить уровень набора пациентов и понять препятствия для набора; 2) Для оценки приверженности нашему конкретному протоколу лечения; и 3) Задокументировать частоту и понять причины открытого использования стероидов.

ЦЕЛИ - ПОЛНОЕ РКИ: После успешного завершения пилотного исследования STRIPES следующей фазой будет крупное многоцентровое РКИ, чтобы ответить на следующие вопросы: 1) Каков эффект гидрокортизона по сравнению с плацебо на время до прекращения приема вазоактивных препаратов среди педиатрические пациенты с жидкостным и вазоактивным инфузионным шоком?; и 2) у пациентов с жидкостным и вазоактивным инфузионным шоком, каков эффект гидрокортизона по сравнению с плацебо на i) смертность в педиатрическом отделении интенсивной терапии (PICU); ii) продолжительность искусственной вентиляции легких; iii) новое начало органной дисфункции; iv) продолжительность пребывания в PICU; и v) частота нежелательных явлений?

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Пилотное исследование STRIPES разработано как практическое, многоцентровое, двойное слепое РКИ внутривенного введения гидрокортизона в сравнении с внутривенным введением плацебо при шоке, зависящем от жидкости и инфузии вазоактивных веществ. Это исследование направлено на регистрацию 72 пациентов из 7 педиатрических центров по всей Канаде в течение одного года. Пациенты будут набраны из отделения неотложной помощи и отделения интенсивной терапии в течение 6 часов после того, как им назначат вазоактивный агент. Утверждение Совета по этике исследований будет получено от всех участвующих центров, а заявки на отложенное согласие будут поданы в 5 центрах. Разрешение Министерства здравоохранения Канады не требуется, поскольку гидрокортизон одобрен для применения у детей в дозах и по показаниям, по которым он используется в этом исследовании.

В рамках прагматичного дизайна предписывающий компонент протокола будет ограничен введением и отменой исследуемого препарата. Необходимость интубации, искусственной вентиляции легких, седации и обезболивания, использования гемодинамических триггеров и конечных точек, переливания эритроцитарной массы, антибиотиков и болюсов жидкости остается на усмотрение лечащего врача. Блок-схема руководства по выживанию при сепсисе будет приложена к протоколу исследования для удобства использования лечащим врачом, но ее использование не будет обязательным; однако использование вазоактивных инфузий и других методов лечения будет зарегистрировано. Предлагаемая продолжительность лечения будет варьироваться от минимум 20 часов до максимум 7 дней исследуемого препарата. Данные об исходах, включая статус выживаемости и частоту нежелательных явлений, будут собирать ежедневно до выписки из больницы.

Хотя основное внимание в этом пилотном исследовании уделяется определению возможности проведения РКИ стероидов по сравнению с плацебо при шоке на основе клинических исходов, этот пилотный проект также предоставляет прекрасную возможность для проведения некоторых поисковых механистических исследований. Они будут включать 1) сравнение уровней общего и свободного кортизола у пациентов с шоком; 2) измерение биомаркеров стратификации; и 3) определение уровня 25-гидроксивитамина D и 1,25-гидроксивитамина D при поступлении. Пациентам, имеющим доступ к взятию проб крови и получившим согласие, будут отправлены образцы крови для проведения этих механистических исследований.

Пациенты будут рандомизированы в группу гидрокортизона или плацебо с использованием централизованной рандомизации с перестановкой блоков на основе Интернета, стратифицированной по центру. Весь исследовательский персонал (общий координатор исследования, ассистенты, исследователи на местах, главный исследователь, соисследователи, персонал по управлению данными и статистики), члены медицинской бригады (лечащие врачи, прикроватные медсестры и клинические фармацевты) и пациенты /family не будут осведомлены о задании исследовательской группы.

ЗНАЧИМОСТЬ: Результаты пилотного исследования STRIPES предоставят важные данные о целесообразности планирования и проведения более крупного многоцентрового исследования, которое поможет установить роль стероидов у детей с инфузионным и вазоактивным инфузионным шоком. Существуют особые проблемы, связанные с набором пациентов в педиатрическую популяцию в критическом состоянии, соблюдением протоколов лечения и ограничением открытого использования стероидов, и все это поможет решить пилотное исследование STRIPES. Успех экспериментального исследования STRIPES будет основан на способности достичь каждой из трех целей, перечисленных выше. Если пилотное исследование продемонстрирует осуществимость, никаких серьезных изменений в протоколе не требуется, а Совет по мониторингу безопасности данных не поднимет никаких опасений по поводу безопасности, тогда результаты пилотного исследования будут включены в полное испытание. Однако, если какой-либо из вышеперечисленных критериев не соблюдается, протокол будет переоценен, а результаты пилотного исследования опубликованы независимо.