Použití steroidů v pediatrické tekutině a šok závislý na vazoaktivní infuzi – pilotní studie (STRIPES)

Tato studie je multicentrickou pilotní RCT ke stanovení proveditelnosti provedení úplné studie účinku steroidů oproti placebu u dětí s šokem závislým na tekutinách a vazoaktivních infuzích. Hlavní řešitel a kolegové nedávno publikovali dva články na toto téma, které byly vybrány jako hlavní článek a přehled funkcí v červnovém vydání Pediatric Critical Care Medicine. Obě tyto publikace silně podporují zájem o tuto oblast a doprovodný úvodník silně podporuje potřebu dobře navržené RCT.

ZDŮVODNĚNÍ: Přibližně 20 000 dětí ročně přichází na pohotovostní oddělení, dětská oddělení a jednotky intenzivní péče v Severní Americe se šokem závislým na tekutinách a vazoaktivních infuzích. Tento závažný typ šoku má za následek významnou morbiditu a nese 2–10% úmrtnost v závislosti na prostředí, ve kterém k němu dochází. Předpokládá se, že tato forma šoku vzniká z dysfunkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny prostřednictvím různých mechanismů a byla označována jako relativní nedostatečnost nadledvin nebo nedostatečnost nadledvin související s kritickým onemocněním. Mnoho lékařů věří, že kortikosteroidy zlepšují výsledky u takových pacientů, a proto je používají, když jsou konfrontováni s kriticky nemocným dítětem s šokem závislým na tekutinách a vazoaktivních infuzích. Účinnost a bezpečnost steroidní substituční terapie u pediatrického šoku však zbývá prokázat.

CÍLE – PILOTNÍ STUDIE: Před zahájením definitivní multicentrické studie zaměřené na řešení výše uvedených otázek má pilotní studie STRIPES 3 konkrétní cíle proveditelnosti: 1) Odhadnout míru náboru pacientů a pochopit překážky náboru; 2) Posoudit dodržování našeho specifického léčebného protokolu; a 3) Zdokumentovat frekvenci a pochopit důvody otevřeného užívání steroidů.

CÍLE – ÚPLNÁ RCT: Po úspěšném dokončení pilotní studie STRIPES bude další fází velká, multicentrická RCT, která zodpoví následující otázky: 1) Jaký je účinek hydrokortizonu oproti placebu na dobu do vysazení vazoaktivních látek mezi pediatričtí pacienti se šokem závislým na tekutinách a vazoaktivních infuzích?; a 2) Jaký je účinek hydrokortizonu oproti placebu u pacientů se šokem závislým na tekutinách a vazoaktivních infuzích na i) úmrtnost na dětské jednotce intenzivní péče (PICU); ii) trvání mechanické ventilace; iii) nový nástup orgánové dysfunkce; iv) délka pobytu PICU; a v) výskyt nežádoucích účinků?

VÝZKUMNÝ PLÁN: Pilotní studie STRIPES je navržena jako pragmatická, multicentrická, dvojitě zaslepená, RCT intravenózního hydrokortizonu versus intravenózního placeba v šoku závislém na tekutinách a vazoaktivních infuzích. Tato studie si klade za cíl zapsat 72 pacientů ze 7 pediatrických center po celé Kanadě v průběhu jednoho roku. Pacienti budou přijímáni z pohotovostního oddělení a PICU do 6 hodin od pozorování vazoaktivní látky. Schválení etické rady pro výzkum bude získáno od všech zúčastněných center a žádost o odložený souhlas bude podána na 5 místech. Schválení Health Canada není vyžadováno, protože hydrokortison je schválen pro použití u dětí v dávkách a pro indikaci, pro které se v této studii používá.

V rámci pragmatického návrhu bude preskriptivní složka protokolu omezena na podávání a odstavení studovaného léku. Požadavek na intubaci, mechanickou ventilaci, sedaci a analgezii, použití hemodynamických spouštěčů a cílových bodů, transfuze červených krvinek, antibiotika a bolusy tekutin bude ponechán na uvážení ošetřujícího lékaře. Vývojový diagram pokynů pro přežití sepse bude připojen k protokolu studie, aby ho ošetřující lékař mohl snadno použít, ale jeho použití nebude nařízeno; použití vazoaktivních infuzí a jiných terapií však bude zaznamenáno. Navrhovaná délka léčby se bude pohybovat od minimálně 20 hodin do maximálně 7 dnů studovaného léku. Údaje o výsledcích, včetně stavu přežití a četnosti nežádoucích příhod, budou shromažďovány denně až do propuštění z nemocnice.

Ačkoli primárním cílem této pilotní studie je určit proveditelnost provedení RCT založené na klinickém výsledku steroidů versus placebo v šoku, tento pilotní projekt také poskytuje vynikající příležitost k provedení některých průzkumných mechanistických studií. Ty budou zahrnovat 1) srovnání hladin celkového a volného kortizolu u pacientů v šoku; 2) měření stratifikačních biomarkerů; a 3) stanovení hladin 25 hydroxyvitaminu D a 1,25 hydroxyvitaminu D při přijetí. Pacientům, kteří mají přístup k odběru krve a pro které byl získán souhlas, budou vzorky krve zaslány pro tyto mechanické studie.

Pacienti budou randomizováni do ramene s hydrokortisonem nebo placebem pomocí webové, centralizované randomizace permutovaných bloků, stratifikované podle centra. Všichni zaměstnanci studie (celkový koordinátor výzkumu studie, výzkumní asistenti, zkoušející na místě, hlavní zkoušející, spoluřešitelé, pracovníci správy dat a statistici), členové týmu zdravotní péče (ošetřující lékaři, sestry u lůžka a kliničtí farmaceuti) a pacienti /rodiny budou zaslepeny k zadání studijní skupiny.

VÝZNAM: Výsledky pilotní studie STRIPES poskytnou základní údaje o proveditelnosti pro plánování a provádění větší, multicentrické studie, která pomůže stanovit roli steroidů u dětí s šokem závislým na tekutinách a vazoaktivních infuzích. Existují zvláštní problémy týkající se náboru pacientů u kriticky nemocných pediatrických populací, dodržování léčebných protokolů a omezení otevřeného používání steroidů, které všechny pilotní studie STRIPES pomůže vyřešit. Úspěch pilotní studie STRIPES bude založen na schopnosti dosáhnout každého ze tří výše uvedených cílů proveditelnosti. Pokud pilotní studie prokáže proveditelnost, nejsou nutné žádné zásadní změny protokolu a Výbor pro monitorování bezpečnosti dat nevznese žádné obavy týkající se bezpečnosti, budou výsledky pilotní studie začleněny do úplného hodnocení. Pokud však některé z výše uvedených kritérií nebude splněno, protokol bude přehodnocen a výsledky pilotní studie budou nezávisle zveřejněny.