Steroidverwendung in pädiatrischer Flüssigkeit und vasoaktiver infusionsabhängiger Schock – Pilotstudie (STRIPES)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische Pilot-RCT, um die Machbarkeit einer vollständigen Studie zur Wirkung von Steroiden im Vergleich zu Placebo bei Kindern mit flüssigkeits- und vasoaktivem infusionsabhängigem Schock zu ermitteln. Der Hauptforscher und seine Kollegen haben kürzlich zwei Artikel zu diesem Thema veröffentlicht, die als Feature-Artikel und Feature-Review in der Juni-Ausgabe von Pediatric Critical Care Medicine ausgewählt wurden. Beide Veröffentlichungen untermauern nachdrücklich das Interesse an diesem Bereich und der begleitende Leitartikel unterstreicht nachdrücklich die Notwendigkeit eines gut konzipierten RCT.

BEGRÜNDUNG: Ungefähr 20.000 Kinder pro Jahr kommen in Notaufnahmen, Kinderstationen und Intensivstationen in Nordamerika mit flüssigkeits- und vasoaktivem infusionsbedingtem Schock vor. Diese schwere Art von Schock führt zu erheblicher Morbidität und führt je nach Situation, in der sie auftritt, zu einer Sterblichkeitsrate von 2–10 %. Man geht davon aus, dass diese Form des Schocks durch eine Funktionsstörung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse über verschiedene Mechanismen entsteht und wird als relative Nebenniereninsuffizienz oder krankheitsbedingte Nebenniereninsuffizienz bezeichnet. Viele Kliniker glauben, dass Kortikosteroide die Ergebnisse bei solchen Patienten verbessern und setzen sie daher ein, wenn sie mit einem schwerkranken Kind konfrontiert werden, das unter einem Flüssigkeits- und vasoaktiven Infusionsschock leidet. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Steroidersatztherapie bei pädiatrischem Schock muss jedoch noch nachgewiesen werden.

ZIELE – PILOTSTUDIE: Vor Beginn einer multizentrischen endgültigen Studie zur Beantwortung der oben aufgeführten Fragen verfolgt die STRIPES-Pilotstudie drei spezifische Machbarkeitsziele: 1) Schätzung der Rate der Patientenrekrutierung und Verständnis der Hindernisse bei der Rekrutierung; 2) Um die Einhaltung unseres spezifischen Behandlungsprotokolls zu beurteilen; und 3) Um die Häufigkeit des offenen Steroidgebrauchs zu dokumentieren und die Gründe dafür zu verstehen.

ZIELE – VOLLSTÄNDIGE RCT: Nach erfolgreichem Abschluss der STRIPES-Pilotstudie wird die nächste Phase eine große, multizentrische RCT sein, um die folgenden Fragen zu beantworten: 1) Welche Wirkung hat Hydrocortison im Vergleich zu Placebo auf die Zeit bis zum Absetzen vasoaktiver Wirkstoffe? pädiatrische Patienten mit flüssigkeits- und vasoaktivem infusionsbedingtem Schock?; und 2) Welche Auswirkung hat Hydrocortison im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit flüssigkeits- und vasoaktivem infusionsbedingtem Schock auf i) die Mortalität auf der Intensivstation für Kinder (PICU); ii) Dauer der mechanischen Beatmung; iii) erneutes Auftreten einer Organfunktionsstörung; iv) Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation; und v) Häufigkeit unerwünschter Ereignisse?

FORSCHUNGSPLAN: Die STRIPES-Pilotstudie ist als pragmatische, multizentrische, doppelblinde RCT von intravenösem Hydrocortison im Vergleich zu intravenösem Placebo bei flüssigkeits- und vasoaktivem infusionsabhängigem Schock konzipiert. Ziel dieser Studie ist die Aufnahme von 72 Patienten aus 7 pädiatrischen Zentren in ganz Kanada über einen Zeitraum von einem Jahr. Die Patienten werden innerhalb von 6 Stunden nach der Verabreichung eines vasoaktiven Mittels aus der Notaufnahme und der Intensivstation rekrutiert. Die Genehmigung des Forschungsethikausschusses wird von allen teilnehmenden Zentren eingeholt und an fünf Standorten wird ein Antrag auf eine aufgeschobene Einwilligung gestellt. Eine Genehmigung durch Health Canada ist nicht erforderlich, da Hydrocortison für die Anwendung bei Kindern in den Dosierungen und für die Indikation, für die es in dieser Studie verwendet wird, zugelassen ist.

Im Rahmen des pragmatischen Designs wird sich die präskriptive Komponente des Protokolls auf die Verabreichung und Entwöhnung des Studienmedikaments beschränken. Die Notwendigkeit von Intubation, mechanischer Beatmung, Sedierung und Analgesie, Verwendung hämodynamischer Auslöser und Endpunkte, Transfusionen roter Blutkörperchen, Antibiotika und Flüssigkeitsboli liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Das Flussdiagramm der Überlebens-Sepsis-Richtlinien wird dem Studienprotokoll beigefügt, damit der behandelnde Arzt es leicht nachschlagen kann, seine Verwendung ist jedoch nicht vorgeschrieben; Der Einsatz vasoaktiver Infusionen und anderer Therapien wird jedoch erfasst. Die vorgeschlagene Behandlungsdauer wird zwischen mindestens 20 Stunden und maximal 7 Tagen des Studienmedikaments liegen. Ergebnisdaten, einschließlich Überlebensstatus und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, werden täglich bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus erfasst.

Obwohl der Hauptschwerpunkt dieser Pilotstudie darin besteht, die Machbarkeit der Durchführung einer auf klinischen Ergebnissen basierenden RCT von Steroiden im Vergleich zu Placebo im Schockzustand zu ermitteln, bietet diese Pilotstudie auch eine hervorragende Gelegenheit, einige explorative mechanistische Studien durchzuführen. Dazu gehören 1) ein Vergleich der Gesamt- und freien Cortisolspiegel von Patienten mit Schock; 2) Messung von Stratifizierungsbiomarkern; und 3) Bestimmung der 25-Hydroxyvitamin-D- und 1,25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel bei der Aufnahme. Patienten, die Zugang zur Blutentnahme haben und deren Einwilligung eingeholt wurde, werden Blutproben für diese mechanistischen Studien zugesandt.

Die Patienten werden mithilfe einer webbasierten, zentralisierten permutierten Block-Randomisierung, stratifiziert nach Zentren, randomisiert dem Hydrocortison- oder Placebo-Arm zugeteilt. Das gesamte Studienpersonal (der Gesamtforschungskoordinator der Studie, Forschungsassistenten, Prüfärzte vor Ort, Hauptprüfer, Co-Prüfer, Datenverwaltungspersonal und Statistiker), Mitglieder des Gesundheitsteams (behandelnde Ärzte, Krankenpfleger und klinische Apotheker) und Patienten /familien sind für die Studiengruppenzuordnung blind.

BEDEUTUNG: Die Ergebnisse der STRIPES-Pilotstudie werden wesentliche Machbarkeitsdaten für die Planung und Durchführung einer größeren, multizentrischen Studie liefern, die dazu beitragen wird, die Rolle von Steroiden bei Kindern mit flüssigkeits- und vasoaktivem infusionsabhängigem Schock zu ermitteln. Es gibt besondere Herausforderungen bei der Patientenrekrutierung in kritisch kranken pädiatrischen Bevölkerungsgruppen, der Einhaltung von Behandlungsprotokollen und der Beschränkung des offenen Einsatzes von Steroiden, bei deren Bewältigung die STRIPES-Pilotstudie helfen wird. Der Erfolg der STRIPES-Pilotstudie basiert auf der Fähigkeit, jedes der drei oben aufgeführten Machbarkeitsziele zu erreichen. Wenn die Pilotstudie die Durchführbarkeit nachweist, keine größeren Protokolländerungen erforderlich sind und vom Data Safety Monitoring Board keine Sicherheitsbedenken geäußert werden, werden die Ergebnisse der Pilotstudie in die gesamte Studie übernommen. Sollte jedoch eines der oben genannten Kriterien nicht erfüllt sein, wird das Protokoll neu bewertet und die Machbarkeitsergebnisse der Pilotstudie unabhängig veröffentlicht.