Stosowanie sterydów we wstrząsie zależnym od płynu i wazoaktywnego wlewu u dzieci — badanie pilotażowe (STRIPES)

To badanie jest wieloośrodkowym pilotażowym RCT mającym na celu określenie wykonalności przeprowadzenia pełnej próby dotyczącej wpływu steroidów w porównaniu z placebo u dzieci ze wstrząsem zależnym od wlewu płynów i wazoaktywnego wlewu. Główny badacz i współpracownicy niedawno opublikowali dwa artykuły na ten temat, które zostały wybrane jako artykuł główny i przegląd artykułów w czerwcowym wydaniu Pediatric Critical Care Medicine. Obie te publikacje zdecydowanie wspierają zainteresowanie tym obszarem, a towarzyszący im artykuł redakcyjny silnie wspiera potrzebę dobrze zaprojektowanego RCT.

UZASADNIENIE: Około 20 000 dzieci rocznie zgłasza się na oddziały ratunkowe, oddziały pediatryczne i oddziały intensywnej terapii w Ameryce Północnej z powodu wstrząsu zależnego od wlewu płynów i wazoaktywnego płynu. Ten ciężki rodzaj wstrząsu powoduje znaczną chorobowość i śmiertelność na poziomie 2-10%, w zależności od miejsca, w którym występuje. Uważa się, że ta forma wstrząsu wynika z dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza poprzez różne mechanizmy i jest określana jako względna niewydolność kory nadnerczy lub niewydolność kory nadnerczy związana z chorobą krytyczną. Wielu klinicystów uważa, że ​​kortykosteroidy poprawiają wyniki u takich pacjentów i dlatego stosują je w przypadku krytycznie chorego dziecka ze wstrząsem zależnym od wlewu płynu i wazoaktywnego. Jednak skuteczność i bezpieczeństwo steroidowej terapii zastępczej we wstrząsie u dzieci nadal wymaga wykazania.

CELE - BADANIE PILOTAŻOWE: Przed rozpoczęciem wieloośrodkowego ostatecznego badania mającego na celu odpowiedź na powyższe pytania, badanie pilotażowe STRIPES ma 3 konkretne cele wykonalności: 1) Oszacowanie tempa rekrutacji pacjentów i zrozumienie barier w rekrutacji; 2) Aby ocenić przestrzeganie naszego specyficznego protokołu leczenia; oraz 3) Udokumentować częstotliwość i zrozumieć przyczyny otwartego stosowania sterydów.

CELE - PEŁNE RCT: Po pomyślnym zakończeniu badania pilotażowego STRIPES, następną fazą będzie duże, wieloośrodkowe RCT, aby odpowiedzieć na następujące pytania: 1) Jaki jest wpływ hydrokortyzonu w porównaniu z placebo na czas do odstawienia środków wazoaktywnych wśród pacjentów pediatrycznych ze wstrząsem zależnym od wlewu płynów i wazoaktywnego?; oraz 2) jaki jest wpływ hydrokortyzonu w porównaniu z placebo u pacjentów we wstrząsie zależnym od wlewu płynów i wazoaktywnej na i) śmiertelność na oddziale intensywnej opieki pediatrycznej (POIOM); ii) czas trwania wentylacji mechanicznej; iii) nowy początek dysfunkcji narządu; iv) długość pobytu na OIOM; oraz v) występowanie zdarzeń niepożądanych?

PLAN BADAŃ: Badanie pilotażowe STRIPES zostało zaprojektowane jako pragmatyczne, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe RCT dożylnego hydrokortyzonu w porównaniu z dożylnym placebo we wstrząsie zależnym od wlewu płynów i wazoaktywnego wlewu. Celem tego badania jest włączenie 72 pacjentów z 7 ośrodków pediatrycznych w całej Kanadzie w okresie jednego roku. Pacjenci będą rekrutowani z Oddziału Ratunkowego i OIOM-u w ciągu 6 godzin od podania środka wazoaktywnego. We wszystkich uczestniczących ośrodkach uzyskana zostanie zgoda rady ds. etyki badań naukowych, a wniosek o odroczoną zgodę zostanie złożony w 5 ośrodkach. Zatwierdzenie przez Health Canada nie jest wymagane, ponieważ hydrokortyzon jest zatwierdzony do stosowania u dzieci w dawkach i we wskazaniach, w których jest stosowany w tym badaniu.

W ramach pragmatycznego projektu, nakazowy element protokołu będzie ograniczony do podawania i odstawienia badanego leku. Wymagania dotyczące intubacji, wentylacji mechanicznej, sedacji i analgezji, stosowania wyzwalaczy hemodynamicznych i punktów końcowych, transfuzji krwinek czerwonych, antybiotyków i podawania płynów w bolusach pozostawia się uznaniu lekarza prowadzącego. Schemat blokowy wytycznych dotyczących przetrwania sepsy zostanie dołączony do protokołu badania w celu łatwego odniesienia przez lekarza prowadzącego, ale jego użycie nie będzie obowiązkowe; jednakże stosowanie infuzji wazoaktywnych i innych terapii zostanie odnotowane. Proponowany czas trwania leczenia będzie wynosił od minimum 20 godzin do maksymalnie 7 dni badanego leku. Dane dotyczące wyników, w tym status przeżycia i częstość zdarzeń niepożądanych, będą zbierane codziennie aż do wypisu ze szpitala.

Chociaż głównym celem tego badania pilotażowego jest określenie wykonalności przeprowadzenia RCT opartego na wynikach klinicznych steroidów w porównaniu z placebo we wstrząsie, ten pilotaż zapewnia również doskonałą okazję do przeprowadzenia niektórych eksploracyjnych badań mechanistycznych. Obejmą one 1) porównanie całkowitego i wolnego poziomu kortyzolu u pacjentów we wstrząsie; 2) pomiar biomarkerów stratyfikacyjnych; oraz 3) oznaczenie poziomu 25 hydroksywitaminy D i 1,25 hydroksywitaminy D przy przyjęciu. Pacjenci, którzy mają dostęp do pobierania krwi i dla których uzyskano zgodę, otrzymają próbki krwi do badań mechanistycznych.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej hydrokortyzon lub placebo przy użyciu internetowej, scentralizowanej randomizacji bloków permutowanych, z podziałem na ośrodki. Cały personel badania (ogólny koordynator badania, asystenci naukowi, badacze w ośrodku, główny badacz, współbadacze, personel zarządzający danymi i statystycy), członkowie zespołu opieki zdrowotnej (lekarze leczący, pielęgniarki przyłóżkowe i farmaceuci kliniczni) oraz pacjenci /rodziny będą zaślepione na zadanie grupy badawczej.

ZNACZENIE: Wyniki badania pilotażowego STRIPES dostarczą niezbędnych danych dotyczących możliwości zaplanowania i przeprowadzenia większego, wieloośrodkowego badania, które pomoże ustalić rolę sterydów u dzieci ze wstrząsem zależnym od wlewu płynów i wazoaktywnego wlewu. Istnieją szczególne wyzwania związane z rekrutacją pacjentów w krytycznie chorych populacjach pediatrycznych, przestrzeganiem protokołów leczenia i ograniczeniem otwartego stosowania sterydów, z którymi badanie pilotażowe STRIPES pomoże się uporać. Powodzenie badania pilotażowego STRIPES będzie oparte na zdolności do osiągnięcia każdego z trzech wymienionych powyżej celów wykonalności. Jeśli badanie pilotażowe wykaże wykonalność, nie są potrzebne żadne większe zmiany w protokole, a Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych nie zgłosi żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa, wówczas wyniki badania pilotażowego zostaną włączone do pełnej wersji próbnej. Jeśli jednak którekolwiek z powyższych kryteriów nie zostanie spełnione, protokół zostanie poddany ponownej ocenie, a wyniki badania wykonalności zostaną opublikowane niezależnie.