Steroidbruk i pediatrisk væske og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk - Pilotstudie (STRIPES)

Denne studien er en multisenter pilot-RCT for å bestemme muligheten for å gjøre en full studie på effekten av steroider versus placebo hos barn med væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk. Hovedetterforskeren og kollegene publiserte nylig to artikler om dette emnet som ble valgt som Feature Article og Feature Review i juniutgaven av Pediatric Critical Care Medicine. Begge disse publikasjonene støtter sterkt interessen for dette området, og den medfølgende redaksjonen støttet sterkt behovet for en godt utformet RCT.

RASIONAL: Omtrent 20 000 barn per år besøker akuttmottak, barneavdelinger og intensivavdelinger i Nord-Amerika med væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk. Denne alvorlige typen sjokk resulterer i betydelig sykelighet og har en dødelighet på 2-10 % avhengig av miljøet det oppstår i. Denne formen for sjokk antas å oppstå fra dysfunksjon av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen gjennom en rekke mekanismer og har blitt referert til som relativ binyrebarksvikt eller kritisk sykdom relatert til binyrebarkinsuffisiens. Mange klinikere mener at kortikosteroider forbedrer resultatene hos slike pasienter og bruker dem derfor når de konfronteres med et kritisk sykt barn med væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk. Effektiviteten og sikkerheten til steroiderstatningsterapi ved pediatrisk sjokk gjenstår imidlertid å bli demonstrert.

MÅL – PILOTSTUDIE: Før man begynner på en definitiv multisenter-prøve for å ta opp spørsmålene som er oppført ovenfor, har STRIPES-pilotstudien 3 spesifikke gjennomførbarhetsmål: 1) Å estimere frekvensen av pasientrekruttering og forstå barrierer for rekruttering; 2) For å vurdere overholdelse av vår spesifikke behandlingsprotokoll; og 3) For å dokumentere hyppigheten av og forstå årsakene til åpen steroidbruk.

MÅL - FULL RCT: Etter vellykket gjennomføring av STRIPES-pilotstudien, vil neste fase være en stor, multisenter RCT for å svare på følgende spørsmål: 1) Hva er effekten av hydrokortison versus placebo på tiden til seponering av vasoaktive midler blant pediatriske pasienter med væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk?; og 2) Hos pasienter med væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk, hva er effekten av hydrokortison versus placebo på i) pediatrisk intensivavdeling (PICU) dødelighet; ii) varighet av mekanisk ventilasjon; iii) ny inntreden av organdysfunksjon; iv) PICU-oppholdets lengde; og v) forekomst av uønskede hendelser?

FORSKNINGSPLAN: STRIPES-pilotstudien er utformet som en pragmatisk, multisenter, dobbeltblind RCT av intravenøs hydrokortison versus intravenøs placebo i væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk. Denne studien tar sikte på å registrere 72 pasienter fra 7 pediatriske sentre over hele Canada over en ettårsperiode. Pasienter vil bli rekruttert fra akuttmottaket og PICU innen 6 timer etter å ha blitt stirret på et vasoaktivt middel. Godkjenning fra forskningsetisk styre vil bli innhentet fra alle deltakende sentre og søknad om utsatt samtykke vil bli gjort på 5 steder. Health Canada-godkjenning er ikke nødvendig da hydrokortison er godkjent for bruk hos barn i de doser og for indikasjonen som det brukes for i denne studien.

Som en del av det pragmatiske designet vil den foreskrivende komponenten i protokollen være begrenset til administrering og avvenning av studiemedikamentet. Kravet til intubasjon, mekanisk ventilasjon, sedasjon og analgesi, bruk av hemodynamiske triggere og endepunkter, transfusjoner av røde blodlegemer, antibiotika og væskebolus vil overlates til behandlende leges skjønn. Flytskjemaet for retningslinjer for overlevende sepsis vil bli vedlagt studieprotokollen for enkel referanse for den behandlende legen, men bruken vil ikke være pålagt; bruk av vasoaktive infusjoner og andre terapier vil imidlertid bli registrert. Den foreslåtte behandlingsvarigheten vil variere fra minimum 20 timer til maksimalt 7 dager med studiemedisin. Utfallsdata, inkludert overlevelsesstatus og frekvens av uønskede hendelser, vil bli samlet inn daglig frem til utskrivning fra sykehus.

Selv om hovedfokuset for denne pilotstudien er å bestemme gjennomførbarheten av å gjennomføre en klinisk resultatbasert RCT av steroider versus placebo i sjokk, gir denne piloten også en utmerket mulighet til å utføre noen utforskende mekanistiske studier. Disse vil omfatte 1) sammenligning av totale og frie kortisolnivåer hos pasienter med sjokk; 2) måling av stratifiseringsbiomarkører; og 3) bestemmelse av 25 hydroksyvitamin D og 1,25 hydroksyvitamin D nivåer ved innleggelse. Pasienter med adgang til blodprøvetaking og som det er innhentet samtykke for vil få tilsendt blodprøver til disse mekanistiske studiene.

Pasienter vil bli randomisert til hydrokortison- eller placebo-armen ved bruk av nettbasert, sentralisert permutert blokk-randomisering, stratifisert etter senter. Alt studiepersonell (den overordnede studieforskningskoordinatoren, forskningsassistenter, stedsetterforskere, hovedetterforsker, medetterforskere, databehandlingspersonell og statistikere), medlemmer av helsevesenet (behandlende leger, sengesykepleiere og kliniske farmasøyter) og pasienter /familier vil bli blindet for studiegruppeoppgaven.

BETYDNING: Resultatene fra STRIPES-pilotstudien vil gi essensielle gjennomførbarhetsdata for planlegging og gjennomføring av en større multisenterstudie som vil bidra til å fastslå rollen til steroider hos barn med væske- og vasoaktiv infusjonsavhengig sjokk. Det er spesielle utfordringer knyttet til rekruttering av pasienter i kritisk syke pediatriske populasjoner, overholdelse av behandlingsprotokoller og til begrensning av åpen bruk av steroider, noe STRIPES-pilotstudien vil bidra til å løse. Suksessen til STRIPES-pilotstudien vil være basert på evnen til å oppnå hvert av de tre gjennomførbarhetsmålene som er oppført ovenfor. Hvis pilotstudien viser gjennomførbarhet, ingen større protokollendringer er nødvendig, og ingen sikkerhetsbekymringer tas opp av Data Safety Monitoring Board, vil resultatene av pilotstudien rulles inn i hele forsøket. Men hvis noen av kriteriene ovenfor ikke er oppfylt, vil protokollen bli revurdert og gjennomførbarhetsresultatene fra pilotstudien publisert uavhengig.