Uso di steroidi nello shock pediatrico dipendente da infusione di fluidi e vasoattivi - Studio pilota (STRIPES)

Questo studio è un RCT pilota multicentrico per determinare la fattibilità di eseguire una sperimentazione completa sull'effetto degli steroidi rispetto al placebo nei bambini con shock dipendente dall'infusione di fluidi e vasoattivi. Il ricercatore principale e i colleghi hanno recentemente pubblicato due articoli su questo argomento che sono stati selezionati come Feature Article e Feature Review nell'edizione di giugno di Pediatric Critical Care Medicine. Entrambe queste pubblicazioni sostengono fortemente l'interesse in quest'area e l'editoriale di accompagnamento ha fortemente sostenuto la necessità di un RCT ben progettato.

RAZIONALE: Circa 20.000 bambini all'anno si presentano ai reparti di emergenza, ai reparti pediatrici e alle unità di terapia intensiva in Nord America con shock dipendente dall'infusione di fluidi e vasoattivi. Questo grave tipo di shock provoca una morbilità significativa e comporta un tasso di mortalità del 2-10% a seconda del contesto in cui si verifica. Si ritiene che questa forma di shock derivi dalla disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene attraverso una varietà di meccanismi ed è stata indicata come insufficienza surrenalica relativa o insufficienza surrenalica correlata a malattia critica. Molti medici ritengono che i corticosteroidi migliorino i risultati in tali pazienti e quindi li usano quando si confrontano con un bambino in condizioni critiche con shock dipendente dall'infusione di fluidi e vasoattivi. Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza della terapia sostitutiva con steroidi nello shock pediatrico restano da dimostrare.

OBIETTIVI - STUDIO PILOTA: prima di intraprendere uno studio multicentrico definitivo per affrontare le questioni sopra elencate, lo studio pilota STRIPES ha 3 specifici obiettivi di fattibilità: 1) stimare il tasso di reclutamento dei pazienti e comprendere gli ostacoli al reclutamento; 2) Valutare l'aderenza al nostro specifico protocollo di trattamento; e 3) documentare la frequenza e comprendere le ragioni dell'uso di steroidi in aperto.

OBIETTIVI - RCT COMPLETO: dopo il completamento con successo dello studio pilota STRIPES, la fase successiva sarà un ampio RCT multicentrico per rispondere alle seguenti domande: 1) Qual è l'effetto dell'idrocortisone rispetto al placebo sul tempo di interruzione degli agenti vasoattivi tra pazienti pediatrici con shock dipendente da infusione di fluidi e vasoattivi?; e 2) nei pazienti con shock dipendente dall'infusione di fluidi e vasoattivi, qual è l'effetto dell'idrocortisone rispetto al placebo su i) mortalità nell'unità di terapia intensiva pediatrica (PICU); ii) durata della ventilazione meccanica; iii) nuova insorgenza di disfunzione d'organo; iv) durata del soggiorno in PICU; e v) incidenza di eventi avversi?

PIANO DI RICERCA: Lo studio pilota STRIPES è concepito come un RCT pragmatico, multicentrico, in doppio cieco, di idrocortisone per via endovenosa rispetto a placebo per via endovenosa nello shock dipendente dall'infusione di fluidi e vasoattivi. Questo studio mira ad arruolare 72 pazienti da 7 centri pediatrici in tutto il Canada per un periodo di un anno. I pazienti verranno reclutati dal Pronto Soccorso e dalla PICU entro 6 ore dall'inizio dell'assunzione di un agente vasoattivo. L'approvazione del comitato etico della ricerca sarà ottenuta da tutti i centri partecipanti e la domanda per il consenso differito sarà presentata in 5 siti. L'approvazione di Health Canada non è richiesta poiché l'idrocortisone è approvato per l'uso nei bambini alle dosi e per l'indicazione per cui viene utilizzato in questo studio.

Come parte del disegno pragmatico, la componente prescrittiva del protocollo sarà limitata alla somministrazione e allo svezzamento del farmaco in studio. La necessità di intubazione, ventilazione meccanica, sedazione e analgesia, uso di trigger ed endpoint emodinamici, trasfusioni di globuli rossi, antibiotici e boli fluidi sarà lasciata alla discrezione del medico curante. Il diagramma di flusso delle Surviving Sepsis Guidelines sarà allegato al protocollo dello studio per un facile riferimento da parte del medico curante, ma il suo utilizzo non sarà obbligatorio; tuttavia, verrà registrato l'uso di infusioni vasoattive e altre terapie. La durata proposta del trattamento varierà da un minimo di 20 ore a un massimo di 7 giorni di farmaco in studio. I dati sugli esiti, compreso lo stato di sopravvivenza e la frequenza degli eventi avversi, saranno raccolti giornalmente fino alla dimissione dall'ospedale.

Sebbene l'obiettivo principale di questo studio pilota sia determinare la fattibilità di condurre un RCT basato sui risultati clinici degli steroidi rispetto al placebo in stato di shock, questo pilota offre anche un'eccellente opportunità per eseguire alcuni studi meccanicistici esplorativi. Questi includeranno 1) confronto dei livelli di cortisolo totale e libero di pazienti con shock; 2) misurazione dei biomarcatori di stratificazione; e 3) determinazione dei livelli di 25 idrossivitamina D e 1,25 di idrossivitamina D al momento del ricovero. I pazienti con accesso per il prelievo di sangue e per i quali è stato ottenuto il consenso riceveranno campioni di sangue inviati per questi studi meccanicistici.

I pazienti saranno randomizzati al braccio idrocortisone o placebo utilizzando la randomizzazione a blocchi permutata centralizzata basata sul web, stratificata per centro. Tutto il personale dello studio (il coordinatore generale della ricerca dello studio, gli assistenti di ricerca, i ricercatori del sito, il ricercatore principale, i co-ricercatori, il personale addetto alla gestione dei dati e gli statistici), i membri del team sanitario (medici curanti, infermieri al capezzale e farmacisti clinici) e i pazienti /famiglie saranno all'oscuro dell'assegnazione del gruppo di studio.

SIGNIFICATO: I risultati dello studio pilota STRIPES forniranno dati di fattibilità essenziali per la pianificazione e la conduzione di uno studio multicentrico più ampio che contribuirà a stabilire il ruolo degli steroidi nei bambini con shock dipendente dall'infusione di fluidi e vasoattivi. Esistono sfide particolari per il reclutamento dei pazienti nelle popolazioni pediatriche in condizioni critiche, l'aderenza ai protocolli di trattamento e la limitazione dell'uso in aperto di steroidi, che lo studio pilota STRIPES contribuirà a risolvere. Il successo dello studio pilota STRIPES si baserà sulla capacità di raggiungere ciascuno dei tre obiettivi di fattibilità sopra elencati. Se lo studio pilota dimostra la fattibilità, non sono necessarie modifiche importanti al protocollo e il Data Safety Monitoring Board non solleva problemi di sicurezza, i risultati dello studio pilota verranno inseriti nella sperimentazione completa. Tuttavia, se uno qualsiasi dei criteri di cui sopra non viene soddisfatto, il protocollo verrà rivalutato ei risultati di fattibilità dello studio pilota pubblicati in modo indipendente.