Steroidanvändning i pediatrisk vätska och vasoaktiv infusionsberoende chock - Pilotstudie (STRIPES)

Denna studie är en multicenter pilot-RCT för att fastställa genomförbarheten av att göra en fullständig studie på effekten av steroider kontra placebo hos barn med vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock. Huvudutredaren och kollegor publicerade nyligen två artiklar om detta ämne som valdes ut som Feature Article och Feature Review i juniupplagan av Pediatric Critical Care Medicine. Båda dessa publikationer stöder starkt intresset för detta område och den medföljande redaktionen stödde starkt behovet av en väldesignad RCT.

MOTIVERING: Cirka 20 000 barn per år besöker akutmottagningar, pediatriska avdelningar och intensivvårdsavdelningar i Nordamerika med vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock. Denna svåra typ av chock resulterar i betydande sjuklighet och har en dödlighet på 2-10 % beroende på i vilken miljö den inträffar. Denna form av chock tros uppstå från dysfunktion av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln genom en mängd olika mekanismer och har kallats relativ binjurebarkinsufficiens eller kritisk sjukdomsrelaterad binjurebarkinsufficiens. Många läkare tror att kortikosteroider förbättrar resultaten hos sådana patienter och använder dem därför när de konfronteras med ett kritiskt sjukt barn med vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock. Effektiviteten och säkerheten av steroidersättningsterapi vid pediatrisk chock återstår dock att påvisa.

MÅL - PILOTSTUDIE: Innan man påbörjar en definitiv studie med flera centra för att ta itu med frågorna ovan, har STRIPES-pilotstudien tre specifika genomförbarhetsmål: 1) Att uppskatta graden av patientrekrytering och förstå hinder för rekrytering; 2) Att bedöma efterlevnaden av vårt specifika behandlingsprotokoll; och 3) Att dokumentera frekvensen av och förstå orsakerna till användning av öppna steroider.

MÅL - FULLSTÄNDIG RCT: Efter framgångsrikt slutförande av STRIPES-pilotstudien kommer nästa fas att vara en stor, multicenter RCT för att svara på följande frågor: 1) Vilken effekt har hydrokortison kontra placebo på tiden fram till utsättning av vasoaktiva medel bland pediatriska patienter med vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock?; och 2) Hos patienter med vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock, vad är effekten av hydrokortison jämfört med placebo på i) dödlighet på pediatrisk intensivvårdsavdelning (PICU); ii) varaktigheten av mekanisk ventilation; iii) nystart av organdysfunktion; iv) PICU:s vistelsetid; och v) förekomst av biverkningar?

FORSKNINGSPLAN: STRIPES-pilotstudien är utformad som en pragmatisk, multicenter, dubbelblind, RCT av intravenös hydrokortison kontra intravenös placebo i vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock. Denna studie syftar till att registrera 72 patienter från 7 pediatriska centra över hela Kanada under en ettårsperiod. Patienter kommer att rekryteras från akutmottagningen och PICU inom 6 timmar efter att de blivit stirrade på ett vasoaktivt medel. Forskningsetiska styrelsens godkännande kommer att erhållas från alla deltagande centra och ansökan om uppskjutet samtycke kommer att göras på 5 platser. Health Canada-godkännande krävs inte eftersom hydrokortison är godkänt för användning till barn vid de doser och för den indikation som det används för i denna studie.

Som en del av den pragmatiska designen kommer den föreskrivande komponenten i protokollet att begränsas till administrering och avvänjning av studieläkemedlet. Kravet på intubation, mekanisk ventilation, sedering och analgesi, användning av hemodynamiska triggers och endpoints, transfusioner av röda blodkroppar, antibiotika och vätskebolus kommer att överlåtas till den behandlande läkaren. Flödesschemat för riktlinjer för överlevande sepsis kommer att bifogas studieprotokollet för enkel referens av den behandlande läkaren, men användningen kommer inte att vara obligatorisk; dock kommer användningen av vasoaktiva infusioner och andra terapier att registreras. Den föreslagna behandlingens varaktighet kommer att sträcka sig från minst 20 timmar till maximalt 7 dagar med studieläkemedlet. Resultatdata, inklusive överlevnadsstatus och frekvens av biverkningar, kommer att samlas in dagligen fram till utskrivning från sjukhus.

Även om det primära fokuset för denna pilotstudie är att fastställa genomförbarheten av att genomföra en klinisk resultatbaserad RCT av steroider kontra placebo i chock, ger denna pilot också ett utmärkt tillfälle att utföra några explorativa mekanistiska studier. Dessa kommer att innefatta 1) jämförelse av totala och fria kortisolnivåer hos patienter med chock; 2) mätning av stratifieringsbiomarkörer; och 3) bestämning av 25 hydroxivitamin D- och 1,25 hydroxivitamin D-nivåer vid inläggning. Patienter med tillgång till blodprovstagning och för vilka samtycke har inhämtats kommer att få blodprov skickade för dessa mekanistiska studier.

Patienterna kommer att randomiseras till hydrokortison- eller placeboarmen med hjälp av webbaserad, centraliserad permuterad blockrandomisering, stratifierad efter centrum. All studiepersonal (den övergripande studiens forskningssamordnare, forskningsassistenter, platsutredare, huvudutredare, medutredare, datahanteringspersonal och statistiker), medlemmar av sjukvårdsteamet (behandlande läkare, sjuksköterskor vid sängkanten och kliniska farmaceuter) och patienter /familjer kommer att bli blinda för studiegruppsuppgiften.

BETYDNING: Resultaten av STRIPES-pilotstudien kommer att ge väsentliga genomförbarhetsdata för att planera och genomföra en större multicenterstudie som kommer att hjälpa till att fastställa steroidernas roll hos barn med vätske- och vasoaktiv infusionsberoende chock. Det finns särskilda utmaningar för patientrekrytering i kritiskt sjuka pediatriska populationer, efterlevnad av behandlingsprotokoll och för begränsningen av öppen användning av steroider, vilket STRIPES-pilotstudien kommer att hjälpa till att ta itu med. Framgången för STRIPES-pilotstudien kommer att baseras på förmågan att uppnå vart och ett av de tre genomförbarhetsmålen som anges ovan. Om pilotstudien visar genomförbarhet, inga större protokolländringar behövs och inga säkerhetsproblem tas upp av Data Safety Monitoring Board, kommer resultaten av pilotstudien att rullas in i hela försöket. Men om något av ovanstående kriterier inte uppfylls, kommer protokollet att omvärderas och genomförbarhetsresultaten för pilotstudien publiceras oberoende.