Uso de esteróides em fluido pediátrico e choque dependente de infusão vasoativa - estudo piloto (STRIPES)

Este estudo é um RCT piloto multicêntrico para determinar a viabilidade de fazer um estudo completo sobre o efeito de esteróides versus placebo em crianças com choque dependente de infusão de fluidos e vasoativos. O investigador principal e seus colegas publicaram recentemente dois artigos sobre este tópico, que foram selecionados como artigo de destaque e revisão de destaque na edição de junho da Pediatric Critical Care Medicine. Ambas as publicações apoiam fortemente o interesse nesta área e o editorial que as acompanha apoia fortemente a necessidade de um RCT bem desenhado.

JUSTIFICATIVA: Aproximadamente 20.000 crianças por ano se apresentam em departamentos de emergência, enfermarias pediátricas e unidades de terapia intensiva na América do Norte com fluidos e choque dependente de infusão vasoativa. Esse tipo grave de choque resulta em morbidade significativa e acarreta uma taxa de mortalidade de 2 a 10%, dependendo do ambiente em que ocorre. Pensa-se que esta forma de choque surge da disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal através de uma variedade de mecanismos e tem sido referida como insuficiência adrenal relativa ou insuficiência adrenal relacionada a doença crítica. Muitos médicos acreditam que os corticosteróides melhoram os resultados em tais pacientes e, portanto, os usam quando confrontados com uma criança criticamente doente com fluido e choque dependente de infusão vasoativa. No entanto, a eficácia e a segurança da terapia de reposição de esteróides no choque pediátrico ainda precisam ser demonstradas.

OBJETIVOS - ESTUDO PILOTO: Antes de embarcar em um estudo definitivo multicêntrico para abordar as questões listadas acima, o Estudo Piloto STRIPES tem 3 objetivos de viabilidade específicos: 1) Estimar a taxa de recrutamento de pacientes e compreender as barreiras ao recrutamento; 2) Avaliar a adesão ao nosso protocolo de tratamento específico; e 3) Documentar a frequência e compreender as razões para o uso de esteroides de rótulo aberto.

OBJETIVOS - RCT COMPLETO: Após a conclusão bem-sucedida do Estudo Piloto STRIPES, a próxima fase será um grande RCT multicêntrico para responder às seguintes perguntas: 1) Qual é o efeito da hidrocortisona versus placebo no tempo até a descontinuação de agentes vasoativos entre pacientes pediátricos com choque dependente de infusão de fluidos e vasoativos?; e 2) Em pacientes com choque dependente de infusão de fluidos e vasoativos, qual é o efeito da hidrocortisona versus placebo em i) mortalidade na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP); ii) duração da ventilação mecânica; iii) novo início de disfunção orgânica; iv) tempo de permanência na UTIP; ev) incidência de eventos adversos?

PLANO DE PESQUISA: O Estudo Piloto STRIPES foi concebido como um RCT pragmático, multicêntrico, duplo-cego de hidrocortisona intravenosa versus placebo intravenoso em choque dependente de infusão de fluidos e vasoativos. Este estudo visa inscrever 72 pacientes de 7 centros pediátricos em todo o Canadá durante um período de um ano. Os pacientes serão recrutados no Departamento de Emergência e na UTIP dentro de 6 horas após o início de um agente vasoativo. A aprovação do conselho de ética em pesquisa será obtida de todos os centros participantes e a solicitação de consentimento diferido será feita em 5 locais. A aprovação da Health Canada não é necessária, pois a hidrocortisona é aprovada para uso em crianças nas doses e para a indicação para a qual está sendo usada neste estudo.

Como parte do projeto pragmático, o componente prescritivo do protocolo será limitado à administração e desmame do medicamento do estudo. A necessidade de intubação, ventilação mecânica, sedação e analgesia, uso de gatilhos e desfechos hemodinâmicos, transfusões de hemácias, antibióticos e fluidos em bolus ficará a critério do médico assistente. O Fluxograma das Diretrizes de Sobrevivência à Sepse será anexado ao protocolo do estudo para facilitar a consulta pelo médico assistente, mas seu uso não será obrigatório; no entanto, o uso de infusões vasoativas e outras terapias serão registrados. A duração proposta do tratamento variará de um mínimo de 20 horas a um máximo de 7 dias de droga do estudo. Os dados dos resultados, incluindo o estado de sobrevida e a frequência de eventos adversos, serão coletados diariamente até a alta hospitalar.

Embora o foco principal deste estudo piloto seja determinar a viabilidade de conduzir um RCT baseado em resultado clínico de esteróides versus placebo em choque, este piloto também oferece uma excelente oportunidade para realizar alguns estudos mecanísticos exploratórios. Isso incluirá 1) comparação dos níveis de cortisol total e livre de pacientes com choque; 2) medição de biomarcadores de estratificação; e 3) determinação dos níveis de 25 hidroxivitamina D e 1,25 hidroxivitamina D na admissão. Os pacientes com acesso para amostragem de sangue e para os quais o consentimento foi obtido receberão amostras de sangue enviadas para esses estudos mecanísticos.

Os pacientes serão randomizados para o braço de hidrocortisona ou placebo usando randomização de bloco permutado centralizada baseada na web, estratificada por centro. Todo o pessoal do estudo (o coordenador geral da pesquisa do estudo, assistentes de pesquisa, investigadores do centro, investigador principal, co-investigadores, pessoal de gerenciamento de dados e estatísticos), membros da equipe de saúde (médicos, enfermeiras de cabeceira e farmacêuticos clínicos) e pacientes /famílias serão cegados para a atribuição do grupo de estudo.

SIGNIFICADO: Os resultados do estudo piloto STRIPES fornecerão dados de viabilidade essenciais para o planejamento e a condução de um estudo multicêntrico maior que ajudará a estabelecer o papel dos esteróides em crianças com choque dependente de infusão de fluidos e vasoativos. Existem desafios especiais para o recrutamento de pacientes em populações pediátricas gravemente enfermas, adesão aos protocolos de tratamento e limitação do uso aberto de esteróides, todos os quais o estudo piloto STRIPES ajudará a abordar. O sucesso do Estudo Piloto STRIPES será baseado na capacidade de alcançar cada um dos três objetivos de viabilidade listados acima. Se o estudo piloto demonstrar viabilidade, nenhuma alteração importante no protocolo for necessária e nenhuma preocupação de segurança for levantada pelo Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados, os resultados do estudo piloto serão incluídos no estudo completo. No entanto, se algum dos critérios acima não for atendido, o protocolo será reavaliado e os resultados de viabilidade do estudo piloto publicados de forma independente.