Steroideanvendelse i pædiatrisk væske og vasoaktiv infusionsafhængigt stød - Pilotundersøgelse (STRIPES)

Denne undersøgelse er en multicenter-pilot-RCT for at bestemme gennemførligheden af ​​at lave et komplet forsøg på effekten af ​​steroider versus placebo hos børn med væske- og vasoaktiv infusionsafhængig shock. Den primære efterforsker og kolleger har for nylig offentliggjort to artikler om dette emne, som blev udvalgt som Feature Article og Feature Review i juni-udgaven af ​​Pediatric Critical Care Medicine. Begge disse publikationer understøtter stærkt interessen for dette område, og den medfølgende redaktion understøttede kraftigt behovet for en veldesignet RCT.

RATIONALE: Ca. 20.000 børn om året til stede på akutmodtagelser, pædiatriske afdelinger og intensivafdelinger i Nordamerika med væske- og vasoaktiv infusionsafhængig shock. Denne alvorlige type chok resulterer i betydelig sygelighed og har en dødelighed på 2-10 % afhængigt af den situation, hvor den opstår. Denne form for shock menes at opstå som følge af dysfunktion af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen gennem en række forskellige mekanismer og er blevet omtalt som relativ binyrebarkinsufficiens eller kritisk sygdomsrelateret binyrebarkinsufficiens. Mange klinikere mener, at kortikosteroider forbedrer resultaterne hos sådanne patienter og bruger dem derfor, når de konfronteres med et kritisk sygt barn med væske- og vasoaktiv infusionsafhængig chok. Effektiviteten og sikkerheden af ​​steroiderstatningsterapi ved pædiatrisk shock mangler dog at blive påvist.

MÅL - PILOTUNDERSØGELSE: Inden man går i gang med et endeligt multicenter-forsøg for at løse ovenstående spørgsmål, har STRIPES-pilotstudiet 3 specifikke gennemførlighedsmål: 1) At estimere hastigheden af ​​patientrekruttering og forstå barrierer for rekruttering; 2) At vurdere overholdelse af vores specifikke behandlingsprotokol; og 3) At dokumentere hyppigheden af ​​og forstå årsagerne til brug af open label steroider.

MÅL - FULD RCT: Efter vellykket afslutning af STRIPES-pilotstudiet vil den næste fase være en stor, multicenter RCT for at besvare følgende spørgsmål: 1) Hvad er effekten af ​​hydrocortison versus placebo på tiden til seponering af vasoaktive stoffer blandt pædiatriske patienter med væske- og vasoaktiv infusionsafhængig shock?; og 2) Hos patienter med væske- og vasoaktiv infusionsafhængig shock, hvad er effekten af ​​hydrocortison versus placebo på i) dødelighed på pædiatrisk intensivafdeling (PICU); ii) varigheden af ​​mekanisk ventilation; iii) ny indtræden af ​​organdysfunktion; iv) PICU-opholdets længde; og v) forekomst af uønskede hændelser?

FORSKNINGSPLAN: STRIPES-pilotstudiet er designet som en pragmatisk, multicenter, dobbeltblind RCT af intravenøs hydrocortison versus intravenøs placebo i væske- og vasoaktiv infusionsafhængig shock. Denne undersøgelse sigter mod at indskrive 72 patienter fra 7 pædiatriske centre i Canada over en periode på et år. Patienter vil blive rekrutteret fra Akutafdelingen og PICU inden for 6 timer efter at være blevet stirret på et vasoaktivt middel. Godkendelse fra forskningsetisk udvalg vil blive opnået fra alle deltagende centre, og ansøgning om udskudt samtykke vil blive indgivet på 5 steder. Health Canada-godkendelse er ikke påkrævet, da hydrocortison er godkendt til brug hos børn i de doser og til den indikation, som det bruges til i denne undersøgelse.

Som en del af det pragmatiske design vil den receptpligtige komponent af protokollen være begrænset til administration og fravænning af undersøgelseslægemidlet. Kravet om intubation, mekanisk ventilation, sedation og analgesi, brug af hæmodynamiske triggere og endepunkter, transfusioner af røde blodlegemer, antibiotika og væskebolus vil blive overladt til den behandlende læges skøn. Flowchartet for retningslinjer for overlevelse af sepsis vil blive vedhæftet undersøgelsesprotokollen for nem reference for den behandlende læge, men dets brug vil ikke være påbudt; dog vil brugen af ​​vasoaktive infusioner og andre terapier blive registreret. Den foreslåede behandlingsvarighed vil variere fra minimum 20 timer til maksimalt 7 dages undersøgelseslægemiddel. Resultatdata, herunder overlevelsesstatus og hyppighed af bivirkninger, vil blive indsamlet dagligt indtil udskrivelse fra hospitalet.

Selvom det primære fokus for denne pilotundersøgelse er at bestemme gennemførligheden af ​​at udføre en klinisk resultatbaseret RCT af steroider versus placebo i shock, giver denne pilot også en glimrende mulighed for at udføre nogle eksplorative mekanistiske undersøgelser. Disse vil omfatte 1) sammenligning af totale og frie kortisolniveauer hos patienter med shock; 2) måling af stratificeringsbiomarkører; og 3) bestemmelse af 25 hydroxyvitamin D og 1,25 hydroxyvitamin D niveauer ved indlæggelse. Patienter med adgang til blodprøvetagning, og som der er indhentet samtykke til, vil få tilsendt blodprøver til disse mekanistiske undersøgelser.

Patienter vil blive randomiseret til hydrocortison- eller placebo-armen ved hjælp af webbaseret, centraliseret permuteret blokrandomisering, stratificeret efter center. Alt undersøgelsespersonale (den overordnede undersøgelsesforskningskoordinator, forskningsassistenter, stedets efterforskere, hovedinvestigator, co-investigatorer, datahåndteringspersonale og statistikere), medlemmer af sundhedsteamet (behandlende læger, sengesygeplejersker og kliniske farmaceuter) og patienter /familier vil blive blindet over for studiegruppeopgaven.

BETYDNING: Resultaterne af STRIPES-pilotundersøgelsen vil give væsentlige gennemførlighedsdata til planlægning og gennemførelse af et større multicenterforsøg, der vil hjælpe med at fastslå steroidernes rolle hos børn med væske- og vasoaktiv infusionsafhængig shock. Der er særlige udfordringer med hensyn til rekruttering af patienter i kritisk syge pædiatriske populationer, overholdelse af behandlingsprotokoller og til begrænsning af åben anvendelse af steroider, som STRIPES-pilotstudiet vil hjælpe med at løse. Succesen med STRIPES-pilotundersøgelsen vil være baseret på evnen til at nå hver af de tre gennemførlighedsmål, der er anført ovenfor. Hvis pilotundersøgelsen viser gennemførlighed, er der ikke behov for større protokolændringer, og der ikke rejses sikkerhedsproblemer af Data Safety Monitoring Board, så vil resultaterne af pilotundersøgelsen blive rullet ind i det fulde forsøg. Men hvis nogle af ovenstående kriterier ikke er opfyldt, vil protokollen blive revurderet og gennemførlighedsresultaterne af pilotundersøgelsen offentliggjort uafhængigt.