AIDS 347 : Blocage de l'IL-6 dans l'infection à VIH traitée (IL-6)

Critère d'intégration

4.1.1 Hommes et femmes âgés de 18 à 60 ans.

4.1.2 Capacité et volonté de communiquer en anglais ou en espagnol

4.1.3 Capacité et volonté du sujet de fournir un consentement éclairé.

4.1.4 Capacité et volonté de fournir des informations de localisation adéquates.

4.1.5 Infection par le VIH-1, documentée par un test VIH rapide ou un test immunoenzymatique ou par chimioluminescence (E / CIA) agréé à tout moment avant l'entrée dans l'étude et confirmée par un Western blot agréé, un deuxième test d'anticorps par une méthode autre que le test rapide VIH ou E/CIA ; antigène VIH-1 ; ou la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1.

4.1.6 Recevoir un régime antirétroviral stable composé de 3 médicaments ou plus appartenant à deux classes ou plus, dont l'un doit être un inhibiteur de la protéase, un inhibiteur de l'intégrase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sans aucun changement dû à un échec virologique dans le passé 24 semaines, et sans intention de changer de régime antirétroviral dans les 40 semaines suivant l'inscription. Si le régime comprend un inhibiteur de la protéase, le ritonavir ou un agent de rappel approuvé connu pour augmenter les niveaux résiduels de l'inhibiteur de la protéase d'au moins 50 % doit également faire partie du régime.

REMARQUE A : Les modifications du traitement antirétroviral 8 semaines ou plus avant l'inscription sont autorisées si l'ARN du VIH plasmatique était <50 copies/mL au moment de la modification, la raison de la modification n'était pas une suspicion ou une documentation d'échec virologique, et tous les autres critères de contrôle virologique, comme indiqué au critère 4.1.9 ci-dessous, sont remplies.

REMARQUE B : Aux fins du présent protocole, « un changement dû à un échec virologique » est défini comme l'un des événements suivants ou des combinaisons de ceux-ci survenant chez un patient qui reçoit une thérapie antirétrovirale combinée ininterrompue comprenant au moins trois agents appartenant à au moins deux classes : a) ARN VIH plasmatique > 200 copies/mL à deux reprises consécutives ou plus ; b) le médecin traitant détermine que toute valeur d'ARN VIH plasmatique donnée est indicative ou suggestive d'un échec virologique, et recommande que le régime du patient soit modifié en conséquence ; c) un test génotypique ou phénotypique de résistance aux antirétroviraux identifie la présence d'une résistance à tout composant du régime d'un patient qui n'était pas présent auparavant, et un médecin recommande que le régime du patient soit modifié en conséquence.

4.1.7 Pour les sujets qui ont un HBcAb positif uniquement :

• Un régime antirétroviral contenant un ou plusieurs des médicaments suivants : lamivudine, emtricitabine ou ténofovir.

4.1.8 Dépistage du nombre de lymphocytes T CD4+ ≥350 cellules/mm3 mais ≤1 000 cellules/mm3 effectué dans un laboratoire qui possède une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou son équivalent.

4.1.9 ARN du VIH-1 < 200 copies/mL à chaque fois qu'un ARN du VIH plasmatique a été obtenu, mais pas moins de deux fois, au cours des 96 semaines précédant l'inscription.

REMARQUE : Un ARN du VIH plasmatique supérieur à 200 copies/mL mais inférieur à 1 000 copies au cours des 96 semaines précédant l'inscription est autorisé s'il est accompagné de deux mesures inférieures à 200 copies. L'ARN du VIH-1 lors du dépistage doit être <50 copies/mL.

4.1.10 Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues dans les 60 jours précédant l'entrée :

• Hb ≥10 g/dL
• Numération plaquettaire > 100 000/mm3
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥2 000 cellules/mm3
• Aspartate aminotransférase (AST) [transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)] <1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) [transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)] < 1,5 x LSN
• Pour les sujets qui consentent à subir un prélèvement de tissu rectal uniquement : rapport international normalisé (INR) < 1,7
• Bilirubine totale < 3,0 mg/dL, SAUF pour les sujets recevant de l'atazanavir
• Pour les sujets recevant de l'atazanavir : Bilirubine directe ≤ 1,0 mg/dL
• DFG calculé ≥60 mL/min/1,73 m2

4.1.11 Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à l'entrée dans l'étude et doivent affirmer qu'ils n'ont pas l'intention de devenir enceintes pendant la durée de l'étude.

REMARQUE : Aux fins du présent protocole, une femme sujette au potentiel de reproduction est définie comme une personne qui a atteint ses premières règles, n'a pas été ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles au cours des 24 mois précédents) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (par exemple, hystérectomie, ligature des trompes ou ovariectomie bilatérale).

4.1.12 Les sujets féminins en âge de procréer participant à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse doivent accepter d'utiliser au moins l'une des formes de contraception suivantes pendant au moins 30 jours avant l'entrée à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière visite d'étude :

• Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide

PLUS au moins un des éléments suivants :

• Un dispositif intra-utérin (DIU) en cuivre approuvé par la FDA, par ex. ParaGard®, ou un DIU libérant des hormones approuvé par la FDA, par ex. Mirena®
• Un contraceptif hormonal transdermique approuvé par la FDA, par ex. Ortho-Evra®
• Un contraceptif hormonal injectable approuvé par la FDA, par ex. Depo-Provera®
• Un contraceptif hormonal approuvé par la FDA sous forme d'anneau vaginal, par ex. NuvaRing®
• Un contraceptif hormonal implantable approuvé par la FDA, par ex. Implanon® ou Jadelle®

REMARQUE A : Les contraceptifs hormonaux oraux, qu'ils soient combinés ou à progestatif seul, ne sont pas acceptables comme deuxième méthode contraceptive.

REMARQUE B : Les femmes en âge de procréer qui utilisent un contraceptif hormonal non inclus ci-dessus peuvent envisager de remplacer leur contraceptif par l'une des formes approuvées, mais elles devront le faire en consultation avec leurs prestataires de soins de santé primaires. Les investigateurs de l'étude ne prescriront ni ne recommanderont une forme spécifique de contraception aux participants à l'étude. L'étude ne couvrira pas les coûts des contraceptifs.

4.1.13 Les sujets féminins qui ne sont pas en mesure de procréer [c'est-à-dire les femmes ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ou les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale (par exemple, hystérectomie, ligature des trompes ou ovariectomie bilatérale)] sont éligibles sans nécessiter l'utilisation d'un contraceptif. La documentation acceptable de la stérilisation, d'autres méthodes de contraception, de la ménopause et du potentiel de reproduction est l'histoire rapportée par le patient à tout moment avant le dépistage.

4.1.14 Les sujets doivent être déterminés par les investigateurs comme ayant au moins un régime entièrement actif à leur disposition autre que le régime qu'ils reçoivent à l'entrée dans l'étude. La détermination de la disponibilité ou non d'un régime alternatif doit tenir compte à la fois des antécédents antirétroviraux du sujet et de tout test de résistance obtenu précédemment. Un régime alternatif valide doit répondre aux recommandations pour un régime actif décrites dans les directives actuelles du DHHS pour l'utilisation d'agents antirétroviraux chez les adultes et les adolescents infectés par le VIH-1 (93).

Critère d'exclusion

4.2.1 Antécédents d'une des infections opportunistes suivantes à tout moment dans le passé, tel que démontré par un diagnostic signalé par le patient ou documenté par un médecin ET l'initiation d'un traitement spécifique, le cas échéant :

• Tuberculose, pulmonaire ou extrapulmonaire
• Infection mycobactérienne non tuberculeuse, disséminée ou extrapulmonaire
• Pneumonie à Pneumocystis jirovecii
• Coccidioïdomycose, disséminée ou extrapulmonaire
• Cryptococcose, extrapulmonaire
• Cryptosporidiose ou isosporose intestinale chronique (durée supérieure à 1 mois)
• Maladie à cytomégalovirus (autre que le foie, la rate ou les ganglions lymphatiques) et y compris la rétinite avec perte de vision
• Histoplasmose, disséminée ou extrapulmonaire
• le sarcome de Kaposi
• Lymphome, Burkitt ou immunoblastique, quelle que soit la localisation anatomique
• Lymphome primitif du cerveau
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Toxoplasmose du cerveau

4.2.2 Infection tuberculeuse latente, définie comme un test de libération d'interféron gamma (TLIG) positif ou limite approuvé par la FDA.

4.2.3 Enceinte ou allaitante.

4.2.4 Infection locale ou systémique active (définie comme nécessitant des antibiotiques systémiques ou un autre traitement médical ou chirurgical) au moment de l'inscription.

4.2.5 Utilisation d'une chimiothérapie systémique contre le cancer ou d'une radiothérapie, d'une thérapie immunosuppressive ou immunomodulatrice (par exemple, interférons, antagonistes du facteur de nécrose tumorale, interleukines) ou de toute thérapie expérimentale dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude ou l'indication continue de ces médicaments. Une liste des médicaments à l'étude interdits est fournie à l'annexe 1 du Manuel des opérations (MOPS).

REMARQUE A : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou nasaux, l'équivalent de 10 mg de prednisone ou moins par jour ou une cure de stéroïdes de moins de 2 semaines n'est pas exclusive.

REMARQUE B : Une seule cure de crème d'hydrocortisone à 1 % ou l'équivalent appliquée jusqu'à 3 fois par jour sur une surface <10 pouces carrés pendant <2 semaines est autorisée. Les enquêteurs détermineront si d'autres formes d'utilisation limitée de stéroïdes topiques à court terme sont susceptibles d'interférer de manière significative avec les objectifs de l'étude et sont donc exclusives.

4.2.6 Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou besoin prévu de tels vaccins à tout moment pendant et pendant 30 jours après l'étude.

4.2.7 Allergie/sensibilité connue ou toute hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude ou de sa formulation.

4.2.8 Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur du site, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.

4.2.9 Maladie grave nécessitant un traitement systémique et / ou une hospitalisation dans les 45 jours précédant l'entrée à l'étude.

4.2.11 Cirrhose connue ou maladie hépatique grave (par exemple, ascite, encéphalopathie, antécédents de saignement variqueux).

4.2.12 Hépatite B active (AgHBs positif, ADN du VHB ou AgHBe) ou hépatite C (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC positif dans le plasma) documentée lors de la visite de dépistage.

REMARQUE A : Aux fins de documenter le statut de l'hépatite B, un ADN HBsAg ou HBV obtenu dans les 6 mois précédant et jusqu'à la date de la visite de dépistage est acceptable SAUF pour les sujets avec un HBcAb positif lors du dépistage (voir Remarque B). Un AgHBe négatif pendant la même période en l'absence d'AgHBs ou d'ADN du VHB n'est pas une preuve suffisante d'un statut négatif pour le VHB. Si un test obtenu cliniquement n'est pas disponible lors du dépistage, un HBsAg sera établi avec d'autres évaluations lors de cette visite.

REMARQUE B : Pour les sujets avec un HBcAb positif lors du dépistage, un ADN du VHB inférieur à la limite de quantification à tout moment, du dépistage à l'entrée dans l'étude, est requis.

NOTE C : Aux fins de documenter le statut VHC, un anticorps VHC négatif obtenu dans les 6 mois précédant et jusqu'à la date de la visite de dépistage est suffisant. Pour tout sujet avec un anticorps anti-VHC positif, une mesure de l'ARN du VHC est requise.

4.2.13 Antécédents de diverticulite, de perforation intestinale, d'occlusion intestinale distale ou d'hémorragie gastro-intestinale inférieure.

4.2.14 Un régime antirétroviral contenant du maraviroc à l'entrée dans l'étude. 4.215 Antécédents d'un trouble démyélinisant tel que la sclérose en plaques ou la polyneuropathie démyélinisante chronique à tout moment dans le passé.

4.2.16 Un niveau résiduel de tout inhibiteur de la protéase (autre qu'une dose de rappel de ritonavir) ou d'un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse inclus dans le traitement antirétroviral du sujet lors du dépistage qui est inférieur à la limite inférieure de la plage des niveaux résiduels à l'état d'équilibre observé dans les études publiées, selon le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : Seuils des concentrations minimales d'antirétroviraux sélectionnés Médicament Limite inférieure de la plage (les concentrations inférieures à celle-ci lors de la sélection sont exclusives) Efavirenz(94) 1 µg/mL Névirapine(94) 3 µg/mL Étravirine(95) 75 ng/mL Rilpivirine(96 ) 4 ng/mL Atazanavir/r(94) 0,15 µg/mL Darunavir/r(96) 1036 ng/mL Lopinavir/r(94)

1 µg/mL Amprénavir(94) 0,4 µg/mL Fosamprénavir/r(94) 0,4 µg/mL Indinavir/r(94) 0,1 µg/mL Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/mL Nelfinavir(94) 0,8 µg/ mL

4.2.17 Maladie maligne active, autre qu'un carcinome basocellulaire de la peau réséqué.

4.2.18 Pour les sujets qui consentent à subir un prélèvement de tissu rectal uniquement :

• Antécédents de diathèse hémorragique de quelque nature que ce soit ou contre-indication à l'endoscopie gastro-intestinale inférieure
• Chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal dans les 45 jours précédant l'entrée à l'étude. Les procédures mineures impliquant uniquement le canal anal telles que les ablations de condylomes, les hémorroïdectomies et les anoscopies sont autorisées si elles sont autorisées par le chirurgien responsable.

• Besoin continu ou utilisation pendant les 7 jours précédant la procédure de flex-sig prévue des médicaments suivants :

  • Aspirine, agents antiplaquettaires systémiques ou plus de 4 doses d'AINS
  • Warfarine, héparine, inhibiteurs de la thrombine, inhibiteurs du facteur Xa et thrombobolytiques et fibrinolytiques systémiques. Une liste des médicaments interdits pour la procédure flex-sig se trouve dans l'annexe du MOPS. Une cure relais d'héparine de bas poids moléculaire à courte durée d'action dans la fenêtre de pré-procédure de 7 jours chez les patients recevant un anticoagulant systémique chronique qui peut être maintenu sans anticoagulation pendant plusieurs jours est autorisée si elle est autorisée par le fournisseur de soins de santé primaires du sujet et le Institut de santé digestive de l'UHCMC.
• Anomalies de la muqueuse colorectale ou symptômes colorectaux significatifs qui, de l'avis du clinicien, représentent une contre-indication à la biopsie (y compris, mais sans s'y limiter, la présence de toute blessure non résolue, état infectieux ou inflammatoire de la muqueuse locale)