AIDS 347: Bloqueo de IL-6 en infección por VIH tratada (IL-6)

Criterios de inclusión

4.1.1 Hombres y mujeres de 18 a 60 años.

4.1.2 Capacidad y disposición para comunicarse en inglés o español.

4.1.3 Capacidad y voluntad del sujeto para dar su consentimiento informado.

4.1.4 Capacidad y disposición para proporcionar información de localización adecuada.

4.1.5 Infección por VIH-1, documentada por cualquier prueba rápida de VIH autorizada o prueba de inmunoensayo de quimioluminiscencia o enzimas del VIH (E/CIA) en cualquier momento antes del ingreso al estudio y confirmada por un Western blot autorizado, una segunda prueba de anticuerpos por un método que no sea el VIH rápido o E/CIA; antígeno del VIH-1; o la carga viral del ARN del VIH-1 en plasma.

4.1.6 Recibir un régimen antirretroviral estable que consta de 3 o más medicamentos pertenecientes a dos o más clases, una de las cuales debe ser un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la integrasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, sin cambios debido a fallas virológicas en el pasado 24 semanas, y sin planes de cambiar el régimen antirretroviral en las 40 semanas posteriores a la inscripción. Si el régimen incluye un inhibidor de la proteasa, ritonavir o un agente potenciador aprobado que se sabe que aumenta los niveles mínimos del inhibidor de la proteasa en al menos un 50 % también debe formar parte del régimen.

NOTA A: Se permiten cambios en el régimen antirretroviral 8 semanas o más antes de la inscripción si el ARN del VIH en plasma era <50 copias/mL en el momento del cambio, el motivo del cambio no fue sospecha o documentación de falla virológica, y todos los demás criterios para el control virológico, como se describe en el criterio 4.1.9 a continuación, se cumplen.

NOTA B: Para los fines de este protocolo, "un cambio debido a una falla virológica" se define como cualquiera de los siguientes eventos o combinaciones de los mismos que ocurren en un paciente que recibe una terapia antirretroviral combinada ininterrumpida que incluye al menos tres agentes pertenecientes a al menos dos clases: a) el ARN del VIH en plasma es >200 copias/mL en dos o más ocasiones consecutivas; b) el médico tratante determina que cualquier valor dado de ARN del VIH en plasma es indicativo o sugestivo de falla virológica y, como resultado, recomienda que se modifique el régimen del paciente; c) una prueba de resistencia antirretroviral genotípica o fenotípica identifica la presencia de resistencia a cualquier componente del régimen de un paciente que no estaba presente antes, y un médico recomienda que el régimen del paciente se modifique como resultado.

4.1.7 Para sujetos que tienen un HBcAb positivo solamente:

• Un régimen antirretroviral que contenga uno o más de los siguientes medicamentos: lamivudina, emtricitabina o tenofovir.

4.1.8 Detección de recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm3 pero ≤1000 células/mm3 realizada en un laboratorio que tiene una certificación de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente.

4.1.9 ARN del VIH-1 <200 copias/ml cada vez que se haya obtenido un ARN del VIH en plasma, pero no menos de dos veces, en las 96 semanas anteriores a la inscripción.

NOTA: Se permite un ARN del VIH en plasma con más de 200 copias/mL pero menos de 1000 copias en las 96 semanas anteriores a la inscripción si está flanqueado por dos mediciones que estén ambas por debajo de las 200 copias. El ARN del VIH-1 en la selección debe ser <50 copias/mL.

4.1.10 Los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 60 días anteriores a la entrada:

• Hgb ≥10 g/dL
• Recuento de plaquetas >100.000/mm3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥2.000 células/mm3
• Aspartato aminotransferasa (AST) [transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)] <1,5x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) [transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)] <1,5x LSN
• Para sujetos que dan su consentimiento para someterse a una muestra de tejido rectal únicamente: Razón internacional normalizada (INR) < 1,7
• Bilirrubina total <3,0 mg/dL, EXCEPTO para sujetos que reciben atazanavir
• Para sujetos que reciben atazanavir: Bilirrubina directa ≤1,0 mg/dL
• FG calculado ≥60 ml/min/1,73 m2

4.1.11 Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa al ingresar al estudio y deben afirmar que no tienen la intención de quedar embarazadas durante la duración del estudio.

NOTA: A los efectos de este protocolo, una mujer con potencial reproductivo se define como aquella que ha alcanzado la menarquia, no ha sido posmenopáusica durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en los 24 meses anteriores) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas u ovariectomía bilateral).

4.1.12 Las mujeres con potencial reproductivo que participen en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo deben aceptar usar al menos una de las siguientes formas de control de la natalidad durante al menos 30 días antes del ingreso al estudio hasta 30 días después de la visita final del estudio:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida

MÁS al menos uno de los siguientes:

• Un dispositivo intrauterino (DIU) de cobre aprobado por la FDA, p. ParaGard®, o un DIU liberador de hormonas aprobado por la FDA, p. Mirena®
• Un anticonceptivo hormonal transdérmico aprobado por la FDA, p. Orto-Evra®
• Un anticonceptivo hormonal inyectable aprobado por la FDA, p. Depo-Provera®
• Un anticonceptivo hormonal aprobado por la FDA en forma de anillo vaginal, p. NuvaRing®
• Un anticonceptivo hormonal implantable aprobado por la FDA, p. Implanon® o Jadelle®

NOTA A: Los anticonceptivos hormonales orales, ya sea combinados o de progestágeno solo, no son aceptables como segundo método anticonceptivo.

NOTA B: Las mujeres en edad reproductiva que usan un anticonceptivo hormonal no incluido anteriormente pueden considerar cambiar su anticonceptivo a una de las formas aprobadas, pero se les pedirá que lo hagan en consulta con sus proveedores de atención médica primaria. Los investigadores del estudio no prescribirán ni recomendarán una forma específica de anticoncepción a los participantes del estudio. El estudio no cubrirá los costos de los anticonceptivos.

4.1.13 Los sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo [es decir, mujeres que han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica (por ejemplo, histerectomía, ligadura de trompas u ovariectomía bilateral)] son ​​elegibles sin requerir el uso de un anticonceptivo. La documentación aceptable de esterilización, otros métodos anticonceptivos, menopausia y potencial reproductivo es el historial informado por el paciente en cualquier momento antes de la selección.

4.1.14 Los investigadores deben determinar que los sujetos tengan al menos un régimen completamente activo disponible para ellos que no sea el régimen que reciben al ingresar al estudio. La determinación de si un régimen alternativo está disponible o no debe tener en cuenta tanto el historial antirretroviral del sujeto como cualquier prueba de resistencia obtenida previamente. Un régimen alternativo válido debe cumplir con las recomendaciones para un régimen activo descritas en las pautas actuales del DHHS para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1 (93).

Criterio de exclusión

4.2.1 Antecedentes de una de las siguientes infecciones oportunistas en cualquier momento en el pasado, como lo demuestra un diagnóstico informado por el paciente o documentado por un médico Y el inicio de un tratamiento específico, si corresponde:

• Tuberculosis, pulmonar o extrapulmonar
• Infección por micobacterias no tuberculosas, diseminada o extrapulmonar
• Neumonía por Pneumocystis jirovecii
• Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar
• Criptococosis, extrapulmonar
• Criptosporidiosis o isosporiasis intestinal crónica (más de 1 mes de duración)
• Enfermedad por citomegalovirus (distinta del hígado, el bazo o los ganglios linfáticos) e incluida la retinitis con pérdida de la visión
• Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar
• sarcoma de Kaposi
• Linfoma, de Burkitt o inmunoblástico, independientemente de la localización anatómica
• Linfoma primario de cerebro
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Toxoplasmosis del cerebro

4.2.2 Infección tuberculosa latente, definida como un ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) positivo o en el límite aprobado por la FDA.

4.2.3 Embarazada o amamantando.

4.2.4 Infección local o sistémica activa (definida como la que requiere antibióticos sistémicos u otro tratamiento médico o quirúrgico) en el momento de la inscripción.

4.2.5 Uso de quimioterapia o radioterapia sistémica contra el cáncer, terapia inmunosupresora o inmunomoduladora (p. ej., interferones, antagonistas del factor de necrosis tumoral, interleucinas) o cualquier terapia en investigación dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio o la indicación continua de dichos medicamentos. En el apéndice 1 del Manual de operaciones (MOPS) se proporciona una lista de los medicamentos del estudio prohibidos.

NOTA A: El uso de esteroides inhalados o nasales, el equivalente de 10 mg de prednisona o menos por día o un ciclo de esteroides de menos de 2 semanas no son excluyentes.

NOTA B: Se permite un curso único de crema de hidrocortisona al 1 % o equivalente aplicada hasta 3 veces al día en un área de <10 pulgadas cuadradas durante <2 semanas. Los investigadores determinarán si se espera que otras formas de uso limitado de esteroides tópicos a corto plazo interfieran significativamente con los objetivos del estudio y, por lo tanto, sean excluyentes.

4.2.6 Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o necesidad esperada de tales vacunas en cualquier momento durante y durante los 30 días posteriores al estudio.

4.2.7 Alergia/sensibilidad conocida o cualquier hipersensibilidad a los componentes del fármaco del estudio o su formulación.

4.2.8 Uso activo o dependencia de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.

4.2.9 Enfermedad grave que requiera tratamiento sistémico u hospitalización dentro de los 45 días anteriores al ingreso al estudio.

4.2.11 Cirrosis conocida o enfermedad hepática grave (p. ej., ascitis, encefalopatía, antecedentes de hemorragia por várices).

4.2.12 Hepatitis B activa (HBsAg, ADN del VHB o HBeAg positivo) o hepatitis C (anticuerpo del VHC positivo y ARN del VHC positivo en plasma) documentada en la visita de selección.

NOTA A: A los efectos de documentar el estado de hepatitis B, se acepta un HBsAg o ADN del VHB obtenido en los 6 meses anteriores y hasta la fecha de la visita de selección EXCEPTO para sujetos con un HBcAb positivo en la selección (consulte la Nota B). Un HBeAg negativo durante el mismo período en ausencia de un HBsAg o ADN del VHB no es evidencia suficiente de un estado VHB negativo. Si una prueba obtenida clínicamente no está disponible en la selección, se extraerá un HBsAg junto con otras evaluaciones en esta visita.

NOTA B: Para los sujetos con un HBcAb positivo en la selección, se requiere un ADN del VHB por debajo del límite de cuantificación en cualquier momento desde la selección hasta el ingreso al estudio.

NOTA C: A los efectos de documentar el estado del VHC, es suficiente un anticuerpo contra el VHC negativo obtenido en los 6 meses anteriores y hasta la fecha de la visita de selección. Para cualquier sujeto con un anticuerpo VHC positivo, se requiere una medición de ARN del VHC.

4.2.13 Antecedentes de diverticulitis, perforación intestinal, obstrucción intestinal distal o hemorragia digestiva baja.

4.2.14 Un régimen antirretroviral que contiene maraviroc al ingreso al estudio. 4.215 Antecedentes de un trastorno desmielinizante como esclerosis múltiple o polineuropatía desmielinizante crónica en cualquier momento en el pasado.

4.2.16 Un nivel mínimo de cualquier inhibidor de la proteasa (que no sea una dosis de refuerzo de ritonavir) o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido incluido en el régimen antirretroviral del sujeto en la selección que esté por debajo del límite inferior del rango del nivel mínimo en estado estacionario observado en los estudios publicados, de acuerdo con la Tabla 2, a continuación.

Tabla 2: Puntos de corte de los niveles mínimos de antirretrovirales seleccionados Fármaco Límite inferior del rango (los niveles por debajo de este en la selección son excluyentes) Efavirenz(94) 1 µg/ml Nevirapina(94) 3 µg/ml Etravirina(95) 75 ng/ml Rilpivirina(96) ) 4 ng/mL Atazanavir/r(94) 0.15 µg/mL Darunavir/r(96) 1036 ng/mL Lopinavir/r(94)

1 µg/ml Amprenavir(94) 0,4 µg/ml Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/ml Indinavir/r(94) 0,1 µg/ml Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/ml Nelfinavir(94) 0,8 µg/ ml

4.2.17 Enfermedad maligna activa, que no sea un carcinoma basocelular de la piel resecado.

4.2.18 Para los sujetos que dan su consentimiento para someterse a una muestra de tejido rectal únicamente:

• Antecedentes de diátesis hemorrágica de cualquier tipo o contraindicación para la endoscopia GI inferior
• Cirugía mayor del tracto GI dentro de los 45 días anteriores al ingreso al estudio. Los procedimientos menores que involucran solo el canal anal, como la ablación de condilomas, la hemorroidectomía y la anoscopia, están permitidos si los autoriza el cirujano responsable.

• Necesidad continua o uso durante los 7 días anteriores al procedimiento flex-sig programado de los siguientes medicamentos:

  • Aspirina, agentes antiplaquetarios sistémicos o más de 4 dosis de AINE
  • Warfarina, heparina, inhibidores de la trombina, inhibidores del factor Xa y trombolíticos y fibrinolíticos sistémicos. Una lista de medicamentos prohibidos para el procedimiento flex-sig se puede encontrar en el apéndice del MOPS. Se permite un curso puente de heparina de bajo peso molecular de acción corta dentro de la ventana de 7 días previa al procedimiento en pacientes que reciben un anticoagulante sistémico crónico que pueden mantenerse sin anticoagulación de forma segura durante varios días si lo autoriza el proveedor de atención médica primaria del sujeto y el Instituto de Salud Digestiva UHCMC.
• Anomalías de la mucosa colorrectal, o síntomas colorrectales significativos, que en opinión del médico representan una contraindicación para la biopsia (incluyendo, entre otros, la presencia de cualquier lesión no resuelta, condición infecciosa o inflamatoria de la mucosa local)