AIDS 347: IL-6-blokkade bij behandelde hiv-infectie (IL-6)

Inclusiecriteria

4.1.1 Mannen en vrouwen van 18-60 jaar.

4.1.2 Vermogen en bereidheid om te communiceren in het Engels of Spaans

4.1.3 Vermogen en bereidheid van de proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven.

4.1.4 Mogelijkheid en bereidheid om adequate locatorinformatie te verstrekken.

4.1.5 HIV-1-infectie, gedocumenteerd door een goedgekeurde snelle HIV-test of HIV-enzym- of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-test op enig moment vóór deelname aan het onderzoek en bevestigd door een goedgekeurde Western-blot, een tweede antilichaamtest met een andere methode dan snelle HIV- of E/CIA; HIV-1-antigeen; of plasma HIV-1 RNA virale belasting.

4.1.6 Een stabiel antiretroviraal regime ontvangen dat bestaat uit 3 of meer geneesmiddelen die tot twee of meer klassen behoren, waarvan er één een proteaseremmer, een integraseremmer of een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer moet zijn, zonder enige verandering als gevolg van virologisch falen in het verleden 24 weken, en zonder plannen om het antiretrovirale regime te veranderen in de 40 weken na inschrijving. Als het regime een proteaseremmer bevat, moet ritonavir of een goedgekeurd stimulerend middel waarvan bekend is dat het de dalspiegels van de proteaseremmer met ten minste 50% verhoogt, ook deel uitmaken van het regime.

OPMERKING A: Wijzigingen in het antiretrovirale regime 8 weken of langer voorafgaand aan inschrijving zijn toegestaan ​​als het plasma hiv-RNA <50 kopieën/ml was op het moment van de wijziging, de reden voor de wijziging geen verdenking of documentatie van virologisch falen was, en alle andere criteria voor virologische controle, zoals uiteengezet in criterium 4.1.9 hieronder, zijn voldaan.

OPMERKING B: Voor de doeleinden van dit protocol wordt "een verandering als gevolg van virologisch falen" gedefinieerd als een van de volgende gebeurtenissen of combinaties daarvan die optreden bij een patiënt die een ononderbroken antiretrovirale combinatietherapie krijgt, waaronder ten minste drie middelen die behoren tot ten minste twee klassen: a) HIV-RNA in het plasma is >200 kopieën/ml bij twee of meer opeenvolgende gelegenheden; b) de behandelend arts bepaalt dat een bepaalde plasma-HIV-RNA-waarde indicatief of suggestief is voor virologisch falen, en beveelt aan dat het regime van de patiënt als gevolg daarvan wordt aangepast; c) een genotypische of fenotypische antiretrovirale resistentietest identificeert de aanwezigheid van resistentie tegen een onderdeel van het regime van een patiënt dat voorheen niet aanwezig was, en een arts beveelt aan dat het regime van de patiënt als resultaat wordt aangepast.

4.1.7 Alleen voor proefpersonen met een positief HBcAb:

• Een antiretroviraal regime dat een of meer van de volgende geneesmiddelen bevat: lamivudine, emtricitabine of tenofovir.

4.1.8 Screening van het aantal CD4+ T-cellen ≥350 cellen/mm3 maar ≤1.000 cellen/mm3 uitgevoerd in een laboratorium met een CLIA-certificering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) of een equivalent daarvan.

4.1.9 Hiv-1 RNA <200 kopieën/ml telkens wanneer een plasma hiv-RNA is verkregen, maar niet minder dan twee keer, in de 96 weken voorafgaand aan inschrijving.

OPMERKING: Eén hiv-RNA-plasma met meer dan 200 kopieën/ml maar minder dan 1.000 kopieën in de 96 weken voorafgaand aan inschrijving is toegestaan, mits geflankeerd door twee metingen die beide onder de 200 kopieën liggen. Het HIV-1 RNA bij screening moet <50 kopieën/ml zijn.

4.1.10 De volgende laboratoriumwaarden verkregen binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst:

• Hgb ≥10 g/dL
• Aantal bloedplaatjes >100.000/mm3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥2.000 cellen/mm3
• Aspartaataminotransferase (AST) [serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)] <1,5x ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) [serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT)] <1,5x ULN
• Voor proefpersonen die toestemming geven om alleen rectale weefselmonsters te ondergaan: International Normalised Ratio (INR) < 1,7
• Totaal bilirubine <3,0 mg/dL, BEHALVE voor proefpersonen die atazanavir kregen
• Voor proefpersonen die atazanavir kregen: Direct bilirubine ≤1,0 mg/dL
• Berekende GFR ≥60 ml/min/1,73 m2

4.1.11 Vrouwelijke reproductieve proefpersonen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek en moeten bevestigen dat ze niet van plan zijn zwanger te worden voor de duur van het onderzoek.

OPMERKING: Voor de doeleinden van dit protocol wordt een vrouwelijke proefpersoon met voortplantingsvermogen gedefinieerd als iemand die de menarche heeft bereikt, gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal is geweest (d.w.z. menstrueert in de voorgaande 24 maanden), en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bijv. hysterectomie, afbinden van de eileiders of bilaterale ovariëctomie).

4.1.12 Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel die deelnemen aan seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden, moeten ermee instemmen om ten minste een van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie tot 30 dagen na het laatste studiebezoek:

• Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel

PLUS ten minste een van de volgende:

• Een door de FDA goedgekeurd koperspiraaltje (IUD), b.v. ParaGard®, of een door de FDA goedgekeurd hormoonafgevend spiraaltje, b.v. Mirena®
• Een door de FDA goedgekeurd transdermaal hormonaal anticonceptiemiddel, b.v. Ortho-Evra®
• Een door de FDA goedgekeurd injecteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel, b.v. Depo-Provera®
• Een door de FDA goedgekeurd hormonaal anticonceptiemiddel in vaginale ringvorm, b.v. NuvaRing®
• Een door de FDA goedgekeurd implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel, b.v. Implanon® of Jadelle®

OPMERKING A: Orale hormonale anticonceptiva, gecombineerd of alleen progestageen, zijn niet acceptabel als tweede anticonceptiemethode.

OPMERKING B: Vruchtbare vrouwen die een hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken dat hierboven niet is vermeld, kunnen overwegen om van anticonceptiemiddel over te stappen op een van de goedgekeurde vormen, maar zullen dit moeten doen in overleg met hun primaire zorgverleners. Studieonderzoekers zullen geen specifieke vorm van anticonceptie voorschrijven of aanbevelen aan studiedeelnemers. De studie dekt niet de kosten van anticonceptiva.

4.1.13 Vrouwelijke proefpersonen die geen reproductief potentieel hebben [d.w.z. vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn geweest of vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bijv. hysterectomie, tubaligatie of bilaterale ovariëctomie)] komen in aanmerking zonder het gebruik van van een anticonceptiemiddel. Aanvaardbare documentatie van sterilisatie, andere anticonceptiemethoden, menopauze en voortplantingsvermogen is een door de patiënt gerapporteerde geschiedenis op elk moment voorafgaand aan de screening.

4.1.14 De onderzoekers moeten vaststellen dat proefpersonen ten minste één volledig actief regime tot hun beschikking hebben, anders dan het regime dat ze krijgen bij aanvang van het onderzoek. Bij het bepalen of er al dan niet een alternatief regime beschikbaar is, moet rekening worden gehouden met zowel de antiretrovirale geschiedenis van de proefpersoon als eventuele eerder verkregen resistentietesten. Een geldig alternatief regime moet voldoen aan de aanbevelingen voor een actief regime zoals uiteengezet in de huidige DHHS-richtlijnen voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en adolescenten (93).

Uitsluitingscriteria

4.2.1 Voorgeschiedenis van een van de volgende opportunistische infecties op enig moment in het verleden, zoals aangetoond door een door een patiënt gerapporteerde of door een arts gedocumenteerde diagnose EN de start van een specifieke behandeling, indien van toepassing:

• Tuberculose, pulmonaal of extrapulmonaal
• Niet-tuberculeuze mycobacteriële infectie, verspreid of extrapulmonaal
• Pneumocystis jirovecii-pneumonie
• Coccidioidomycose, verspreid of extrapulmonaal
• Cryptokokkose, extrapulmonaal
• Cryptosporidiose of isosporiasis, chronische darm (langer dan 1 maand)
• Cytomegalovirusziekte (anders dan lever, milt of lymfeklieren) en inclusief retinitis met verlies van gezichtsvermogen
• Histoplasmose, gedissemineerd of extrapulmonaal
• Kaposi's sarcoom
• Lymfoom, Burkitt's of immunoblastisch, ongeacht de anatomische locatie
• Lymfoom, primair van de hersenen
• Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
• Toxoplasmose van de hersenen

4.2.2 Latente tuberculose-infectie, gedefinieerd als een positieve of borderline door de FDA goedgekeurde interferon-gamma release assay (IGRA).

4.2.3 Zwanger of borstvoeding.

4.2.4 Actieve lokale of systemische infectie (gedefinieerd als het vereisen van systemische antibiotica of andere medische of chirurgische behandeling) op het moment van inschrijving.

4.2.5 Gebruik van systemische kankerchemotherapie of bestralingstherapie, immunosuppressieve of immunomodulerende therapie (bijv. interferonen, tumornecrosefactorantagonisten, interleukinen) of een onderzoekstherapie binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of voortgezette indicatie voor dergelijke medicatie. Een lijst met verboden studiemedicatie is opgenomen in bijlage 1 van de Manual of Operations (MOPS).

OPMERKING A: Het gebruik van inhalatie- of nasale steroïden, het equivalent van 10 mg prednison of minder per dag of een steroïdenkuur van minder dan 2 weken is geen uitsluiting.

OPMERKING B: Een enkele kuur van 1% hydrocortisoncrème of equivalent aangebracht tot 3 keer per dag op een gebied van <10 vierkante inch gedurende <2 weken is toegestaan. De onderzoekers zullen bepalen of andere vormen van beperkt, kortdurend lokaal gebruik van steroïden naar verwachting de onderzoeksdoelstellingen aanzienlijk zullen verstoren en daarom uitsluiten.

4.2.6 Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of verwachte behoefte aan dergelijke vaccins op enig moment tijdens en gedurende 30 dagen na de studie.

4.2.7 Bekende allergie/gevoeligheid of enige overgevoeligheid voor componenten van het onderzoeksgeneesmiddel of de formulering ervan.

4.2.8 Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid dat, naar de mening van de locatieonderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou verstoren.

4.2.9 Ernstige ziekte die systemische behandeling en/of ziekenhuisopname vereist binnen 45 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.

4.2.11 Bekende cirrose of ernstige leverziekte (bijv. ascites, encefalopathie, voorgeschiedenis van varicesbloedingen).

4.2.12 Actieve hepatitis B (positief HBsAg, HBV DNA of HBeAg) of hepatitis C (positief HCV-antilichaam en positief HCV-RNA in plasma) gedocumenteerd tijdens het screeningsbezoek.

OPMERKING A: Voor het documenteren van de hepatitis B-status is een HBsAg- of HBV-DNA verkregen in de 6 maanden voorafgaand aan en tot de datum van het screeningsbezoek acceptabel BEHALVE voor personen met een positieve HBcAb bij screening (zie opmerking B). Een negatieve HBeAg gedurende dezelfde periode in de afwezigheid van een HBsAg of HBV DNA is niet voldoende bewijs van HBV-negatieve status. Als er bij de screening geen klinisch verkregen test beschikbaar is, wordt tijdens dit bezoek samen met andere evaluaties een HBsAg getrokken.

OPMERKING B: Voor proefpersonen met een positief HBcAb bij screening is een HBV-DNA onder de kwantificeringsgrens op elk moment vanaf de screening tot aan het begin van de studie vereist.

OPMERKING C: Voor het documenteren van de HCV-status is een negatieve HCV-antistof verkregen in de 6 maanden voorafgaand aan en tot de datum van het screeningsbezoek voldoende. Voor elke proefpersoon met een positief HCV-antilichaam is een HCV-RNA-meting vereist.

4.2.13 Geschiedenis van diverticulitis, darmperforatie, distale darmobstructie of lagere gastro-intestinale bloeding.

4.2.14 Een antiretroviraal regime dat maraviroc bevat bij aanvang van het onderzoek. 4.215 Geschiedenis van een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose of chronische demyeliniserende polyneuropathie op enig moment in het verleden.

4.2.16 Een dalspiegel van een proteaseremmer (anders dan een boostende dosis ritonavir) of niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer opgenomen in het antiretrovirale regime van de proefpersoon bij screening die onder de ondergrens ligt van de steady-state dalspiegelreeks die is waargenomen in gepubliceerde studies, volgens tabel 2 hieronder.

Tabel 2: Cut-offs van geselecteerde antiretrovirale dalspiegels Geneesmiddel Ondergrens van het bereik (waarden daaronder bij screening zijn exclusief) Efavirenz(94) 1 µg/ml Nevirapine(94) 3 µg/ml Etravirine(95) 75 ng/ml Rilpivirine(96 ) 4 ng/ml atazanavir/r(94) 0,15 µg/ml darunavir/r(96) 1036 ng/ml lopinavir/r(94)

1 µg/ml Amprenavir(94) 0,4 µg/ml Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/ml Indinavir/r(94) 0,1 µg/ml Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/ml Nelfinavir(94) 0,8 µg/ ml

4.2.17 Actieve maligne ziekte, anders dan een gereseceerd basaalcelcarcinoom van de huid.

4.2.18 Voor proefpersonen die toestemming geven om alleen rectale weefselmonsters te ondergaan:

• Geschiedenis van een bloedingsdiathese van welke aard dan ook, of contra-indicatie voor endoscopie van het onderste deel van het maagdarmkanaal
• Grote operatie aan het maagdarmkanaal binnen 45 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Kleine ingrepen waarbij alleen het anale kanaal betrokken is, zoals condyloma-ablaties, hemorrhoidectomie en anoscopie, zijn toegestaan ​​indien goedgekeurd door de verantwoordelijke chirurg.

• Aanhoudende behoefte aan, of gebruik gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de geplande flex-sig-procedure, van de volgende medicijnen:

  • Aspirine, systemische plaatjesaggregatieremmers of meer dan 4 doses NSAID's
  • Warfarine, heparine, trombineremmers, factor Xa-remmers en systemische trombolytica en fibrinolytica. Een lijst met verboden medicijnen voor de flex-sig procedure vindt u in de bijlage van de MOPS. Een overbruggingskuur met kortwerkende heparine met een laag molecuulgewicht binnen het 7-daagse pre-procedurevenster bij patiënten die een chronisch systemisch anticoagulans krijgen en die gedurende enkele dagen veilig van antistolling kunnen worden gehouden, is toegestaan ​​indien goedgekeurd door de primaire zorgverlener van de proefpersoon en de arts. UHCMC Digestive Health Institute.
• Afwijkingen van de colorectale mucosa, of significante colorectale symptomen, die naar de mening van de arts een contra-indicatie vormen voor biopsie (inclusief maar niet beperkt tot de aanwezigheid van een onopgeloste verwonding, infectieuze of inflammatoire aandoening van de lokale mucosa)