AIDS 347: IL-6-blokade ved behandlet HIV-infeksjon (IL-6)

Inklusjonskriterier

4.1.1 Menn og kvinner i alderen 18-60 år.

4.1.2 Evne og vilje til å kommunisere på engelsk eller spansk

4.1.3 Subjektets evne og vilje til å gi informert samtykke.

4.1.4 Evne og vilje til å gi tilstrekkelig lokaliseringsinformasjon.

4.1.5 HIV-1-infeksjon, dokumentert ved en lisensiert rask HIV-test eller HIV-enzym eller kjemiluminescens immunoassay (E/CIA) test når som helst før studiestart og bekreftet av en lisensiert Western blot, en andre antistofftest med en annen metode enn rask HIV eller E/CIA; HIV-1 antigen; eller plasma HIV-1 RNA viral belastning.

4.1.6 Mottak av et stabilt antiretroviralt regime bestående av 3 eller flere legemidler som tilhører to eller flere klasser, hvorav én må være en proteasehemmer, en integrasehemmer eller en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer, uten endringer på grunn av virologisk svikt i fortiden 24 uker, og uten planer om å endre antiretroviralt regime i løpet av de 40 ukene etter registrering. Hvis kuren inkluderer en proteasehemmer, må ritonavir eller et godkjent boostingsmiddel som er kjent for å øke bunnnivåene av proteasehemmeren med minst 50 % også være en del av kuren.

MERK A: Endringer i det antiretrovirale regimet 8 uker eller mer før registrering er tillatt hvis plasma HIV RNA var <50 kopier/ml på tidspunktet for endringen, årsaken til endringen ikke var mistanke eller dokumentasjon av virologisk svikt, og alle andre kriterier for virologisk kontroll, som skissert i kriterium 4.1.9 nedenfor, er oppfylt.

MERK B: For formålene med denne protokollen er "en endring på grunn av virologisk svikt" definert som en av følgende hendelser eller kombinasjoner av disse som skjer hos en pasient som får uavbrutt antiretroviral kombinasjonsbehandling inkludert minst tre midler som tilhører minst to klasser: a) plasma HIV RNA er >200 kopier/ml ved to eller flere påfølgende anledninger; b) den behandlende legen fastslår at en gitt plasma HIV RNA verdi er indikasjon på eller tyder på virologisk svikt, og anbefaler at pasientens regime endres som et resultat; c) en genotypisk eller fenotypisk antiretroviral resistenstest identifiserer tilstedeværelsen av resistens mot en hvilken som helst komponent i en pasients regime som ikke var til stede før, og en lege anbefaler at pasientens regime endres som et resultat.

4.1.7 Kun for personer som har positiv HBcAb:

• Et antiretroviralt regime som inneholder ett eller flere av følgende medisiner: lamivudin, emtricitabin eller tenofovir.

4.1.8 Screening av CD4+ T-celletall ≥350 celler/mm3 men ≤1000 celler/mm3 utført i et laboratorium som har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisering eller tilsvarende.

4.1.9 HIV-1 RNA <200 kopier/ml hver gang et plasma HIV RNA har blitt oppnådd, men ikke mindre enn to ganger, i løpet av de 96 ukene før registrering.

MERK: Én plasma HIV RNA over 200 kopier/ml, men mindre enn 1000 kopier i løpet av de 96 ukene før registrering er tillatt hvis flankert av to målinger som begge er under 200 kopier. HIV-1 RNA ved screening må være <50 kopier/ml.

4.1.10 Følgende laboratorieverdier oppnådd innen 60 dager før innreise:

• Hgb ≥10 g/dL
• Blodplateantall >100 000/mm3
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥2000 celler/mm3
• Aspartataminotransferase (AST) [serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)] <1,5x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) [serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT)] <1,5x ULN
• For forsøkspersoner som samtykker til kun å gjennomgå prøvetaking av rektalvev: International normalized ratio (INR) < 1,7
• Total bilirubin <3,0 mg/dL, UNNTATT for personer som får atazanavir
• For personer som får atazanavir: Direkte bilirubin ≤1,0 mg/dL
• Beregnet GFR ≥60 mL/min/1,73m2

4.1.11 Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved studiestart og må bekrefte at de ikke har til hensikt å bli gravide i løpet av studien.

MERK: I denne protokollens formål er en kvinnelig subjekt med reproduksjonspotensial definert som en som har nådd menarche, ikke har vært postmenopausal i minst 24 måneder på rad (dvs. har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (f.eks. hysterektomi, tubal ligering eller bilateral ooforektomi).

4.1.12 Kvinnelige forsøkspersoner med reproduktivt potensiale som deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må godta å bruke minst én av følgende former for prevensjon i minst 30 dager før studiestart til 30 dager etter det siste studiebesøket:

• Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel
• Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel

PLUSS minst ett av følgende:

• En FDA-godkjent kobber intrauterin enhet (IUD), f.eks. ParaGard®, eller en FDA-godkjent hormonfrigjørende spiral, f.eks. Mirena®
• Et FDA-godkjent transdermalt hormonelt prevensjonsmiddel, f.eks. Ortho-Evra®
• Et FDA-godkjent injiserbart hormonelt prevensjonsmiddel, f.eks. Depo-Provera®
• Et FDA-godkjent hormonelt prevensjonsmiddel i vaginal ringform, f.eks. NuvaRing®
• Et FDA-godkjent implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel, f.eks. Implanon® eller Jadelle®

MERK A: Orale hormonelle prevensjonsmidler, enten kombinert eller kun med gestagen, er ikke akseptabelt som en andre prevensjonsmetode.

MERK B: Kvinner med reproduktivt potensial som bruker et hormonelt prevensjonsmiddel som ikke er inkludert ovenfor, kan vurdere å bytte prevensjonsmiddel til en av de godkjente formene, men vil bli pålagt å gjøre det i samråd med deres primærhelsepersonell. Undersøkere vil ikke foreskrive eller anbefale en spesifikk form for prevensjon til studiedeltakerne. Studien vil ikke dekke utgifter til prevensjonsmidler.

4.1.13 Kvinnelige forsøkspersoner som ikke har reproduktivt potensiale [dvs. kvinner som har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder eller kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering (f.eks. hysterektomi, tubal ligering eller bilateral ooforektomi)] er kvalifisert uten å kreve bruk av et prevensjonsmiddel. Akseptabel dokumentasjon av sterilisering, andre prevensjonsmetoder, overgangsalder og reproduksjonspotensial er pasientrapportert historie til enhver tid før screening.

4.1.14 Forsøkspersonene må bestemmes av etterforskerne til å ha minst ett fullt aktivt regime tilgjengelig for dem annet enn regimet de mottar ved studiestart. Bestemmelsen av hvorvidt et alternativt regime er tilgjengelig eller ikke, må ta hensyn til både pasientens antiretrovirale historie og eventuelle tidligere oppnådde resistenstesting. Et gyldig alternativt regime må oppfylle anbefalingene for et aktivt regime som er skissert i gjeldende DHHS-retningslinjer for bruk av antiretrovirale midler hos HIV-1-infiserte voksne og ungdom (93).

Eksklusjonskriterier

4.2.1 Anamnese med en av følgende opportunistiske infeksjoner til enhver tid i fortiden, som demonstrert av enten en pasientrapportert eller legedokumentert diagnose OG igangsetting av spesifikk behandling hvis aktuelt:

• Tuberkulose, lunge eller ekstrapulmonal
• Ikke-tuberkuløs mykobakteriell infeksjon, spredt eller ekstrapulmonal
• Pneumocystis jirovecii lungebetennelse
• Coccidioidomycosis, disseminert eller ekstrapulmonal
• Kryptokokkose, ekstrapulmonal
• Cryptosporidiose eller isosporiasis, kronisk tarm (mer enn 1 måneds varighet)
• Cytomegalovirussykdom (annet enn lever, milt eller lymfeknuter) og inkludert retinitt med tap av syn
• Histoplasmose, spredt eller ekstrapulmonal
• Kaposis sarkom
• Lymfom, Burkitt eller immunoblastisk, uavhengig av anatomisk plassering
• Lymfom, primær i hjernen
• Progressiv multifokal leukoencefalopati
• Toxoplasmose i hjernen

4.2.2 Latent tuberkuloseinfeksjon, definert som en positiv eller borderline FDA-godkjent interferon-gamma-frigjøringsanalyse (IGRA).

4.2.3 Gravid eller ammende.

4.2.4 Aktiv lokal eller systemisk infeksjon (definert som krever systemisk antibiotika eller annen medisinsk eller kirurgisk behandling) på tidspunktet for registrering.

4.2.5 Bruk av systemisk kreftkjemoterapi eller strålebehandling, immunsuppressiv eller immunmodulerende terapi (f.eks. interferoner, tumornekrosefaktorantagonister, interleukiner) eller annen undersøkelsesterapi innen 90 dager før studiestart eller fortsatt indikasjon for slike medisiner. En liste over forbudte studiemedisiner er gitt i vedlegg 1 til driftshåndboken (MOPS).

MERK A: Bruk av inhalerte eller nasale steroider, tilsvarende 10 mg prednison eller mindre per dag eller en mindre enn 2-ukers steroidkur er ikke utelukkende.

MERK B: En enkelt kur med 1 % hydrokortisonkrem eller tilsvarende påført opptil 3 ganger daglig til et område på <10 kvadrattommer i <2 uker er tillatt. Etterforskerne vil avgjøre om andre former for begrenset, kortvarig lokal steroidbruk forventes å forstyrre studiemålene betydelig og derfor er ekskluderende.

4.2.6 Mottak av en levende svekket vaksine innen 30 dager før studiestart eller forventet behov for slike vaksiner når som helst under og i 30 dager etter studien.

4.2.7 Kjent allergi/sensitivitet eller enhver overfølsomhet overfor komponenter i studiemedikamentet eller dets formulering.

4.2.8 Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter stedsetterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene.

4.2.9 Alvorlig sykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen 45 dager før studiestart.

4.2.11 Kjent skrumplever eller alvorlig leversykdom (f.eks. ascites, encefalopati, historie med variceal blødning).

4.2.12 Aktiv hepatitt B (positiv HBsAg, HBV-DNA eller HBeAg) eller hepatitt C (positivt HCV-antistoff og positivt HCV-RNA i plasma) dokumentert ved screeningbesøket.

MERK A: For å dokumentere hepatitt B-status er et HBsAg- eller HBV-DNA oppnådd i løpet av 6 måneder før og frem til datoen for screeningbesøket akseptabelt, UNNTATT for forsøkspersoner med positiv HBcAb ved screening (se merknad B). Et negativt HBeAg i samme periode i fravær av et HBsAg eller HBV DNA er ikke tilstrekkelig bevis på HBV-negativ status. Hvis en klinisk oppnådd test ikke er tilgjengelig ved screening, vil en HBsAg bli tegnet sammen med andre evalueringer ved dette besøket.

MERK B: For forsøkspersoner med positiv HBcAb ved screening kreves et HBV-DNA under kvantifiseringsgrensen til enhver tid fra screening til studiestart.

MERK C: For å dokumentere HCV-status, er et negativt HCV-antistoff oppnådd i løpet av 6 måneder før og frem til datoen for screeningbesøket tilstrekkelig. For ethvert individ med et positivt HCV-antistoff kreves en HCV RNA-måling.

4.2.13 Anamnese med divertikulitt, intestinal perforasjon, distal intestinal obstruksjon eller nedre gastrointestinal blødning.

4.2.14 Et antiretroviralt regime som inneholder maraviroc ved studiestart. 4.215 Anamnese med demyeliniserende lidelse som multippel sklerose eller kronisk demyeliniserende polynevropati når som helst tidligere.

4.2.16 Et bunnnivå av en hvilken som helst proteasehemmer (annet enn en forsterkende dose av ritonavir) eller ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer inkludert i forsøkspersonens antiretrovirale kur ved screening som er under den nedre grensen for steady-state bunnnivåområdet observert i publiserte studier, i henhold til tabell 2 nedenfor.

Tabell 2: Cutoffs for utvalgte antiretrovirale bunnnivåer Legemiddel Nedre grense for område (nivåer under dette ved screening er ekskluderende) Efavirenz(94) 1 µg/mL Nevirapin(94) 3 µg/mL Etravirin(95) 75 ng/mL 6 Rilpivirin(9) ) 4 ng/mL Atazanavir/r(94) 0,15 µg/mL Darunavir/r(96) 1036 ng/mL Lopinavir/r(94)

1 µg/mL Amprenavir(94) 0,4 µg/mL Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/mL Indinavir/r(94) 0,1 µg/mL Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/mL Nelfina. ml

4.2.17 Aktiv ondartet sykdom, annet enn et reseksjonert basalcellekarsinom i huden.

4.2.18 Kun for forsøkspersoner som samtykker til å gjennomgå rektal vevsprøve:

• Anamnese med blødende diatese av noe slag, eller kontraindikasjon for nedre GI-endoskopi
• Større GI-kanalkirurgi innen 45 dager før studiestart. Mindre prosedyrer som kun involverer analkanalen, slik som kondylomablasjoner, hemoroidektomi og anoskopi er tillatt hvis den er godkjent av den ansvarlige kirurgen.

• Fortsatt behov for, eller bruk i løpet av de 7 dagene før den planlagte flex-sig-prosedyren, av følgende medisiner:

  • Aspirin, systemiske antiblodplatemidler eller mer enn 4 doser NSAIDs
  • Warfarin, heparin, trombinhemmere, faktor Xa-hemmere og systemiske tromobolytika og fibrinolytika. En liste over forbudte medisiner for flex-sig-prosedyren finnes i vedlegget til MOPS. En brokur med korttidsvirkende lavmolekylært heparin innenfor 7-dagers vinduet før prosedyren hos pasienter som får et kronisk systemisk antikoagulasjonsmiddel som trygt kan holdes unna antikoagulasjon i flere dager, er tillatt dersom det godkjennes av pasientens primærhelsepersonell og UHCMC Digestive Health Institute.
• Abnormiteter i kolorektale slimhinner, eller betydelige kolorektale symptomer, som etter klinikerens mening representerer en kontraindikasjon for biopsi (inkludert, men ikke begrenset til, tilstedeværelse av uløste skader, infeksiøs eller inflammatorisk tilstand i den lokale slimhinnen)