AIDS 347: IL-6-blockad vid behandlad HIV-infektion (IL-6)

Inklusionskriterier

4.1.1 Män och kvinnor i åldern 18-60 år.

4.1.2 Förmåga och vilja att kommunicera på engelska eller spanska

4.1.3 Subjektets förmåga och vilja att ge informerat samtycke.

4.1.4 Förmåga och vilja att tillhandahålla adekvat lokaliseringsinformation.

4.1.5 HIV-1-infektion, dokumenterad med något licensierat snabbt HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescensimmunoassay (E/CIA)-test när som helst innan studiestart och bekräftad med en licensierad Western blot, ett andra antikroppstest med en annan metod än snabb HIV eller E/CIA; HIV-1-antigen; eller plasma HIV-1 RNA viral belastning.

4.1.6 Får en stabil antiretroviral regim bestående av 3 eller fler läkemedel som tillhör två eller flera klasser, varav en måste vara en proteashämmare, en integrashämmare eller en icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare, utan några förändringar på grund av tidigare virologisk misslyckande 24 veckor och utan planer på att ändra antiretroviral regim under de 40 veckorna efter inskrivningen. Om kuren innehåller en proteashämmare, måste ritonavir eller ett godkänt boostande medel som är känt för att öka bottennivåerna av proteashämmaren med minst 50 % också ingå i kuren.

ANMÄRKNING A: Ändringar av den antiretrovirala regimen 8 veckor eller mer före inskrivning är tillåtna om plasma HIV RNA var <50 kopior/ml vid tidpunkten för förändringen, orsaken till förändringen inte var misstanke eller dokumentation av virologisk misslyckande, och alla andra kriterier för virologisk kontroll, som beskrivs i kriterium 4.1.9 nedan, uppfylls.

ANMÄRKNING B: I detta protokoll definieras "en förändring på grund av virologisk misslyckande" som någon av följande händelser eller kombinationer därav som inträffar hos en patient som får oavbruten antiretroviral kombinationsbehandling inklusive minst tre medel som tillhör minst två klasser: a) plasma HIV RNA är >200 kopior/ml vid två eller flera på varandra följande tillfällen; b) den behandlande läkaren fastställer att ett givet plasma-HIV-RNA-värde tyder på eller tyder på virologisk misslyckande och rekommenderar att patientens regim modifieras som ett resultat; c) ett genotypiskt eller fenotypiskt antiretroviralt resistenstest identifierar förekomsten av resistens mot någon komponent i en patients regim som inte fanns tidigare, och en läkare rekommenderar att patientens regim modifieras som ett resultat.

4.1.7 Endast för försökspersoner som har en positiv HBcAb:

• En antiretroviral regim som innehåller en eller flera av följande mediciner: lamivudin, emtricitabin eller tenofovir.

4.1.8 Screening av CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm3 men ≤1 000 celler/mm3 utförs i ett laboratorium som har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifiering eller motsvarande.

4.1.9 HIV-1 RNA <200 kopior/ml varje gång ett plasma HIV RNA har erhållits, men inte mindre än två gånger, under de 96 veckorna före inskrivningen.

OBS: En plasma HIV RNA över 200 kopior/ml men mindre än 1 000 kopior under de 96 veckorna före registreringen är tillåten om den flankeras av två mätningar som båda är under 200 kopior. HIV-1 RNA vid screening måste vara <50 kopior/ml.

4.1.10 Följande laboratorievärden erhållna inom 60 dagar före tillträde:

• Hgb ≥10 g/dL
• Trombocytantal >100 000/mm3
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥2 000 celler/mm3
• Aspartataminotransferas (AST) [serumglutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT)] <1,5x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) [serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT)] <1,5x ULN
• För försökspersoner som samtycker till att endast genomgå rektalvävnadsprovtagning: International normalized ratio (INR) < 1,7
• Totalt bilirubin <3,0 mg/dL, FÖRUTOM för patienter som får atazanavir
• För försökspersoner som får atazanavir: Direkt bilirubin ≤1,0 mg/dL
• Beräknad GFR ≥60 mL/min/1,73m2

4.1.11 Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid studiestart och måste bekräfta att de inte har för avsikt att bli gravida under hela studien.

OBS: I detta protokoll definieras en kvinnlig subjekt med reproduktionspotential som en som har nått menarche, inte har varit postmenopausal på minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens under de föregående 24 månaderna), och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (t.ex. hysterektomi, tubal ligering eller bilateral ooforektomi).

4.1.12 Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet måste gå med på att använda minst en av följande former av preventivmedel under minst 30 dagar före studiestart till och med 30 dagar efter det sista studiebesöket:

• Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel
• Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel

PLUS minst ett av följande:

• En FDA-godkänd intrauterin kopparanordning (IUD), t.ex. ParaGard®, eller en FDA-godkänd hormonfrisättande spiral, t.ex. Mirena®
• Ett FDA-godkänt transdermalt hormonellt preventivmedel, t.ex. Ortho-Evra®
• Ett FDA-godkänt injicerbart hormonellt preventivmedel, t.ex. Depo-Provera®
• Ett FDA-godkänt hormonellt preventivmedel i vaginal ringform, t.ex. NuvaRing®
• Ett FDA-godkänt implanterbart hormonellt preventivmedel, t.ex. Implanon® eller Jadelle®

OBS A: Orala hormonella preventivmedel, antingen kombinerade eller endast med gestagen, är inte acceptabla som en andra preventivmetod.

ANMÄRKNING B: Kvinnor i reproduktionspotential som använder ett hormonellt preventivmedel som inte ingår ovan kan överväga att byta sitt preventivmedel till en av de godkända formerna, men kommer att behöva göra det i samråd med sin primära vårdgivare. Studieutredarna kommer inte att föreskriva eller rekommendera en specifik form av preventivmedel till studiedeltagare. Studien kommer inte att täcka kostnaderna för preventivmedel.

4.1.13 Kvinnliga försökspersoner som inte har reproduktionspotential [d.v.s. kvinnor som har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering (t.ex. hysterektomi, tubal ligering eller bilateral ooforektomi)] är berättigade utan att behöva använda av ett preventivmedel. Godtagbar dokumentation av sterilisering, andra preventivmetoder, klimakteriet och reproduktionspotential är patientrapporterad historia när som helst före screening.

4.1.14 Försökspersonerna måste bestämmas av utredarna att ha minst en fullt aktiv regim tillgänglig för dem annan än den regim de får vid studiestart. Bestämningen av huruvida en alternativ regim är tillgänglig eller inte måste ta hänsyn till både patientens antiretrovirala historia och eventuella tidigare erhållna resistenstest. En giltig alternativ regim måste uppfylla rekommendationerna för en aktiv regim som beskrivs i de nuvarande DHHS-riktlinjerna för användning av antiretrovirala medel hos HIV-1-infekterade vuxna och ungdomar (93).

Exklusions kriterier

4.2.1 Historik av en av följande opportunistiska infektioner vid något tillfälle i det förflutna, vilket framgår av antingen en patientrapporterad eller läkaredokumenterad diagnos OCH initiering av specifik behandling om tillämpligt:

• Tuberkulos, pulmonell eller extrapulmonell
• Icke-tuberkulös mykobakteriell infektion, spridd eller extrapulmonell
• Pneumocystis jirovecii lunginflammation
• Coccidioidomycosis, spridd eller extrapulmonell
• Cryptococcos, extrapulmonell
• Kryptosporidios eller isosporiasis, kronisk tarm (längre än 1 månads varaktighet)
• Cytomegalovirussjukdom (annat än lever, mjälte eller lymfkörtlar) och inklusive retinit med synförlust
• Histoplasmos, spridd eller extrapulmonell
• Kaposis sarkom
• Lymfom, Burkitt eller immunoblastisk, oavsett anatomisk lokalisering
• Lymfom, primärt i hjärnan
• Progressiv multifokal leukoencefalopati
• Toxoplasmos i hjärnan

4.2.2 Latent tuberkulosinfektion, definierad som en positiv eller borderline FDA-godkänd interferon-gamma-frisättningsanalys (IGRA).

4.2.3 Gravid eller ammar.

4.2.4 Aktiv lokal eller systemisk infektion (definierad som att den kräver systemisk antibiotika eller annan medicinsk eller kirurgisk behandling) vid tidpunkten för inskrivningen.

4.2.5 Användning av systemisk cancerkemoterapi eller strålbehandling, immunsuppressiv eller immunmodulerande terapi (t.ex. interferoner, tumörnekrosfaktorantagonister, interleukiner) eller någon undersökningsterapi inom 90 dagar före studiestart eller fortsatt indikation för sådana mediciner. En lista över förbjudna studieläkemedel finns i bilaga 1 till bruksanvisningen (MOPS).

ANMÄRKNING A: Användning av inhalerade eller nasala steroider, motsvarande 10 mg prednison eller mindre per dag eller en mindre än 2-veckors behandling med steroider är inte uteslutande.

ANMÄRKNING B: En engångskur med 1 % hydrokortisonkräm eller motsvarande applicerad upp till 3 gånger om dagen till en area på <10 kvadrattum under <2 veckor är tillåten. Utredarna kommer att avgöra om andra former av begränsad, kortvarig topikal steroidanvändning förväntas störa studiens mål och är därför uteslutande.

4.2.6 Mottagande av ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar före studiestart eller förväntat behov av sådana vacciner när som helst under och under 30 dagar efter studien.

4.2.7 Känd allergi/känslighet eller överkänslighet mot komponenter i studieläkemedlet eller dess formulering.

4.2.8 Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt platsutredarens uppfattning, skulle störa efterlevnaden av studiekraven.

4.2.9 Allvarlig sjukdom som kräver systemisk behandling och/eller sjukhusvistelse inom 45 dagar före studiestart.

4.2.11 Känd skrumplever eller allvarlig leversjukdom (t.ex. ascites, encefalopati, anamnes på variceal blödning).

4.2.12 Aktiv hepatit B (positiv HBsAg, HBV-DNA eller HBeAg) eller hepatit C (positiv HCV-antikropp och positivt HCV-RNA i plasma) dokumenterad vid screeningbesöket.

ANMÄRKNING A: I syfte att dokumentera hepatit B-status är ett HBsAg- eller HBV-DNA erhållet under de 6 månaderna före och fram till datumet för screeningbesöket acceptabelt FÖRUTOM för försökspersoner med positivt HBcAb vid screening (se anmärkning B). Ett negativt HBeAg under samma period i frånvaro av ett HBsAg eller HBV-DNA är inte tillräckligt bevis på HBV-negativ status. Om ett kliniskt erhållet test inte är tillgängligt vid screening kommer en HBsAg att dras tillsammans med andra utvärderingar vid detta besök.

ANMÄRKNING B: För försökspersoner med ett positivt HBcAb vid screening krävs ett HBV-DNA under gränsen för kvantifiering när som helst från screening till studiestart.

ANMÄRKNING C: För att dokumentera HCV-status räcker det med en negativ HCV-antikropp som erhållits under de 6 månaderna före och fram till datumet för screeningbesöket. För alla försökspersoner med en positiv HCV-antikropp krävs en HCV RNA-mätning.

4.2.13 Historik av divertikulit, tarmperforation, distal tarmobstruktion eller blödning i nedre mag-tarmkanalen.

4.2.14 En antiretroviral regim som innehåller maraviroc vid studiestart. 4.215 Historik av en demyeliniserande störning som multipel skleros eller kronisk demyeliniserande polyneuropati någon gång i det förflutna.

4.2.16 En dalnivå av någon proteashämmare (annat än en boostande dos av ritonavir) eller icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare som ingår i försökspersonens antiretrovirala regim vid screening som ligger under den nedre gränsen för steady-state dalnivåintervallet som observerats i publicerade studier, enligt tabell 2 nedan.

Tabell 2: Gränsvärden för utvalda antiretrovirala dalnivåer Läkemedel Nedre gränsvärde (nivåer under detta vid screening är uteslutande) Efavirenz(94) 1 µg/mL Nevirapin(94) 3 µg/mL Etravirin(95) 75 ng/ml 6 Rilpivirin(9) ) 4 ng/mL Atazanavir/r(94) 0,15 µg/mL Darunavir/r(96) 1036 ng/mL Lopinavir/r(94)

1 µg/mL Amprenavir(94) 0,4 µg/mL Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/mL Indinavir/r(94) 0,1 µg/mL Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/mL Nelfina. ml

4.2.17 Aktiv malign sjukdom, annan än ett utskuret basalcellscancer i huden.

4.2.18 Endast för försökspersoner som samtycker till att genomgå rektalvävnadsprovtagning:

• Historik av blödande diates av något slag, eller kontraindikation för endoskopi av lägre GI
• Större operation i mag-tarmkanalen inom 45 dagar före studiestart. Mindre ingrepp som endast involverar analkanalen såsom kondylomablationer, hemorroidektomi och anoskopi är tillåtna om de godkänns av den ansvariga kirurgen.

• Fortsatt behov av, eller användning under de 7 dagarna före den planerade flex-sig proceduren, av följande mediciner:

  • Aspirin, systemiska trombocythämmande medel eller mer än 4 doser av NSAID
  • Warfarin, heparin, trombinhämmare, faktor Xa-hämmare och systemiska tromobolytika och fibrinolytika. En lista över förbjudna mediciner för flex-sig-proceduren finns i bilagan till MOPS. En bryggkur med kortverkande lågmolekylärt heparin inom 7-dagarsperioden före proceduren hos patienter som får ett kroniskt systemiskt antikoagulant som säkert kan hållas borta från antikoagulering i flera dagar är tillåtet om det godkänns av patientens primära vårdgivare och patienten. UHCMC Digestive Health Institute.
• Avvikelser i den kolorektala slemhinnan, eller betydande kolorektala symtom, som enligt läkarens åsikt representerar en kontraindikation för biopsi (inklusive men inte begränsat till förekomst av olösta skador, infektiösa eller inflammatoriska tillstånd i den lokala slemhinnan)