AIDS 347: Blokáda IL-6 u léčené infekce HIV (IL-6)

Kritéria pro zařazení

4.1.1 Muži a ženy ve věku 18-60 let.

4.1.2 Schopnost a ochota komunikovat v angličtině nebo španělštině

4.1.3 Schopnost a ochota subjektu poskytnout informovaný souhlas.

4.1.4 Schopnost a ochota poskytnout adekvátní informace o lokátoru.

4.1.5 Infekce HIV-1, zdokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo enzymovým testem HIV nebo chemiluminiscenční imunoanalýzou (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem, druhým testem na protilátky jinou metodou než rychlým HIV nebo E/CIA; HIV-1 antigen; nebo plazmatická HIV-1 RNA virová zátěž.

4.1.6 Příjem stabilního antiretrovirového režimu sestávajícího ze 3 nebo více léků patřících do dvou nebo více tříd, z nichž jeden musí být inhibitor proteázy, inhibitor integrázy nebo nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, bez jakýchkoli změn v důsledku virologického selhání v minulosti 24 týdnů a bez plánů na změnu antiretrovirového režimu během 40 týdnů po zařazení. Pokud režim zahrnuje inhibitor proteázy, musí být součástí režimu také ritonavir nebo schválená posilující látka, o které je známo, že zvyšuje minimální hladiny inhibitoru proteázy alespoň o 50 %.

POZNÁMKA A: Změny antiretrovirového režimu 8 týdnů nebo déle před zařazením jsou povoleny, pokud plazmatická HIV RNA byla v době změny < 50 kopií/ml, důvodem změny nebylo podezření nebo dokumentace virologického selhání a všechna ostatní kritéria pro virologickou kontrolu, jak je uvedeno v kritériu 4.1.9 níže, jsou splněny.

POZNÁMKA B: Pro účely tohoto protokolu je „změna způsobená virologickým selháním“ definována jako kterákoli z následujících událostí nebo jejich kombinací, ke kterým došlo u pacienta, který dostává nepřerušovanou kombinovanou antiretrovirovou léčbu zahrnující alespoň tři látky patřící alespoň dvěma třídy: a) plazmatická HIV RNA je >200 kopií/ml ve dvou nebo více po sobě jdoucích příležitostech; b) ošetřující lékař určí, že jakákoli daná hodnota plazmatické HIV RNA svědčí nebo naznačuje virologické selhání, a doporučí, aby se v důsledku toho upravil režim pacienta; c) test genotypové nebo fenotypové antiretrovirové rezistence identifikuje přítomnost rezistence na kteroukoli složku pacientova režimu, která dříve nebyla přítomna, a lékař doporučí, aby byl v důsledku toho režim pacienta upraven.

4.1.7 Pouze pro subjekty, které mají pozitivní HBcAb:

• Antiretrovirový režim obsahující jeden nebo více z následujících léků: lamivudin, emtricitabin nebo tenofovir.

4.1.8 Screening počtu CD4+ T-buněk ≥350 buněk/mm3, ale ≤1 000 buněk/mm3 prováděný v laboratoři, která má certifikaci Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) nebo její ekvivalent.

4.1.9 HIV-1 RNA <200 kopií/ml pokaždé, když byla získána plazmatická HIV RNA, ale ne méně než dvakrát, během 96 týdnů před zařazením.

POZNÁMKA: Jedna plazmatická HIV RNA vyšší než 200 kopií/ml, ale nižší než 1 000 kopií během 96 týdnů před zařazením, je přípustná, pokud je doprovázena dvěma měřeními, která jsou obě nižší než 200 kopií. HIV-1 RNA při screeningu musí být <50 kopií/ml.

4.1.10 Následující laboratorní hodnoty získané během 60 dnů před vstupem:

• Hgb ≥10 g/dl
• Počet krevních destiček >100 000/mm3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥2 000 buněk/mm3
• Aspartátaminotransferáza (AST) [sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)] <1,5x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) [sérová glutamátpyruviktransamináza (SGPT)] <1,5x ULN
• Pro subjekty, které souhlasí pouze s odběrem vzorků rektální tkáně: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,7
• Celkový bilirubin <3,0 mg/dl, KROMĚ subjektů užívajících atazanavir
• Pro subjekty užívající atazanavir: Přímý bilirubin ≤1,0 mg/dl
• Vypočtená GFR ≥60 ml/min/1,73 m2

4.1.11 Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při vstupu do studie a musí potvrdit, že po dobu trvání studie nezamýšlí otěhotnět.

POZNÁMKA: Pro účely tohoto protokolu je žena s reprodukčním potenciálem definována jako osoba, která dosáhla menarche, nebyla po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci během předchozích 24 měsíců) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (např. hysterektomii, tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii).

4.1.12 Subjekty s reprodukčním potenciálem účastnící se sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí souhlasit s používáním alespoň jedné z následujících forem antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů před vstupem do studie až do 30 dnů po poslední návštěvě studie:

• Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem

PLUS alespoň jedno z následujících:

• Měděné nitroděložní tělísko (IUD) schválené FDA, např. ParaGard® nebo nitroděložní tělísko uvolňující hormony schválené FDA, např. Mirena®
• Transdermální hormonální antikoncepce schválená FDA, např. Ortho-Evra®
• Injekční hormonální antikoncepce schválená FDA, např. Depo-Provera®
• Hormonální antikoncepce ve formě vaginálního kroužku schválená FDA, např. NuvaRing®
• Implantovatelná hormonální antikoncepce schválená FDA, např. Implanon® nebo Jadelle®

POZNÁMKA A: Perorální hormonální antikoncepce, ať už kombinovaná, nebo pouze progestinová, není přijatelná jako druhá antikoncepční metoda.

POZNÁMKA B: Ženy s reprodukčním potenciálem, které užívají hormonální antikoncepci neuvedenou výše, mohou zvážit změnu své antikoncepce na jednu ze schválených forem, ale bude se od nich vyžadovat, aby tak učinily po konzultaci se svými primárními poskytovateli zdravotní péče. Vyšetřovatelé studie nebudou účastníkům studie předepisovat ani doporučovat konkrétní formu antikoncepce. Studie nepokryje náklady na antikoncepci.

4.1.13 Ženy, které nemají reprodukční potenciál [tj. ženy, které byly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci (např. hysterektomii, podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomii)] jsou způsobilé, aniž by vyžadovaly použití antikoncepce. Přijatelná dokumentace sterilizace, jiných metod antikoncepce, menopauzy a reprodukčního potenciálu je pacientem hlášená historie kdykoli před screeningem.

4.1.14 Subjekty musí výzkumníci určit, že mají k dispozici alespoň jeden plně aktivní režim jiný než režim, který dostávají při vstupu do studie. Určení, zda je nebo není dostupný alternativní režim, musí vzít v úvahu jak antiretrovirovou anamnézu subjektu, tak jakékoli dříve získané testování rezistence. Platný alternativní režim musí splňovat doporučení pro aktivní režim uvedená v aktuálních pokynech DHHS pro použití antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících infikovaných HIV-1 (93).

Kritéria vyloučení

4.2.1 Anamnéza jedné z následujících oportunních infekcí kdykoli v minulosti, jak je prokázáno buď pacientem hlášenou nebo lékařem zdokumentovanou diagnózou A případně zahájením specifické léčby:

• Tuberkulóza, plicní nebo mimoplicní
• Netuberkulózní mykobakteriální infekce, diseminovaná nebo extrapulmonární
• Pneumocystis jirovecii pneumonie
• Kokcidioidomykóza, diseminovaná nebo extrapulmonární
• Kryptokokóza, mimoplicní
• Kryptosporidióza nebo isosporióza, chronická střevní (trvající déle než 1 měsíc)
• Cytomegalovirové onemocnění (jiné než játra, slezina nebo lymfatické uzliny) včetně retinitidy se ztrátou zraku
• Histoplazmóza, diseminovaná nebo extrapulmonární
• Kaposiho sarkom
• Lymfom, Burkittův nebo imunoblastický, bez ohledu na anatomickou lokalizaci
• Lymfom, primární mozek
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Toxoplazmóza mozku

4.2.2 Latentní tuberkulózní infekce, definovaná jako pozitivní nebo hraniční test uvolňování interferonu-gama (IGRA) schválený FDA.

4.2.3 Těhotné nebo kojící.

4.2.4 Aktivní lokální nebo systémová infekce (definovaná jako vyžadující systémová antibiotika nebo jinou lékařskou nebo chirurgickou léčbu) v době zařazení.

4.2.5 Použití systémové chemoterapie rakoviny nebo radiační terapie, imunosupresivní nebo imunomodulační terapie (např. interferony, antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru, interleukiny) nebo jakékoli zkoumané terapie během 90 dnů před vstupem do studie nebo pokračováním indikace pro takové léky. Seznam zakázaných studijních léků je uveden v příloze 1 Provozní příručky (MOPS).

POZNÁMKA A: Použití inhalačních nebo nazálních steroidů, ekvivalent 10 mg prednisonu nebo méně denně nebo méně než 2týdenní kúra steroidů nejsou vyloučeny.

POZNÁMKA B: Je povolena jedna kúra 1% hydrokortizonového krému nebo ekvivalentu aplikovaného až 3krát denně na plochu <10 čtverečních palců po dobu <2 týdnů. Vyšetřovatelé určí, zda se očekává, že jiné formy omezeného, ​​krátkodobého topického užívání steroidů budou významně interferovat s cíli studie, a jsou proto vylučující.

4.2.6 Příjem živé oslabené vakcíny během 30 dnů před vstupem do studie nebo očekávanou potřebou takových vakcín kdykoli během studie a 30 dnů po ní.

4.2.7 Známá alergie/citlivost nebo jakákoli přecitlivělost na složky studovaného léku nebo jeho formulace.

4.2.8 Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.

4.2.9 Závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci během 45 dnů před vstupem do studie.

4.2.11 Známá cirhóza nebo závažné onemocnění jater (např. ascites, encefalopatie, krvácení z varixů v anamnéze).

4.2.12 Aktivní hepatitida B (pozitivní HBsAg, HBV DNA nebo HBeAg) nebo hepatitida C (pozitivní HCV protilátka a pozitivní HCV RNA v plazmě) dokumentovaná při screeningové návštěvě.

POZNÁMKA A: Pro účely dokumentace stavu hepatitidy B je přijatelná HBsAg nebo HBV DNA získaná během 6 měsíců před a do data screeningové návštěvy S VÝJIMKOU subjektů s pozitivním HBcAb při screeningu (viz poznámka B). Negativní HBeAg během stejného období v nepřítomnosti HBsAg nebo HBV DNA není dostatečným důkazem HBV-negativního stavu. Pokud při screeningu není k dispozici klinicky získaný test, bude HBsAg sestaven společně s dalšími hodnoceními při této návštěvě.

POZNÁMKA B: U subjektů s pozitivním HBcAb při screeningu se požaduje HBV DNA pod limitem kvantifikace kdykoli od screeningu do vstupu do studie.

POZNÁMKA C: Pro účely dokumentace stavu HCV postačuje negativní HCV protilátka získaná 6 měsíců před a do data screeningové návštěvy. U každého subjektu s pozitivní HCV protilátkou je vyžadováno měření HCV RNA.

4.2.13 Anamnéza divertikulitidy, perforace střeva, obstrukce distálního střeva nebo krvácení do dolní části gastrointestinálního traktu.

4.2.14 Antiretrovirový režim obsahující maravirok při vstupu do studie. 4.215 Historie demyelinizační poruchy, jako je roztroušená skleróza nebo chronická demyelinizační polyneuropatie, kdykoli v minulosti.

4.2.16 Minimální hladina jakéhokoli inhibitoru proteázy (jiného než posilovací dávka ritonaviru) nebo nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy zahrnutého do antiretrovirového režimu subjektu při screeningu, která je pod spodní hranicí rozmezí minimálních hladin v ustáleném stavu pozorovaného v publikovaných studiích, podle tabulky 2 níže.

Tabulka 2: Hraniční hodnoty vybraných antiretrovirových minimálních hladin Lék Dolní hranice rozmezí (hladiny pod touto hranicí při screeningu jsou vylučující) Efavirenz(94) 1 µg/ml Nevirapin(94) 3 µg/ml Etravirin(95) 75 ng/ml Rilpivirin(96 ) 4 ng/ml Atazanavir/r(94) 0,15 µg/ml Darunavir/r(96) 1036 ng/ml Lopinavir/r(94)

1 µg/ml Amprenavir(94) 0,4 µg/ml Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/ml Indinavir/r(94) 0,1 µg/ml Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/ml Nelfinavir.(94) ml

4.2.17 Aktivní maligní onemocnění, jiné než resekovaný bazaliom kůže.

4.2.18 Pro subjekty, které souhlasí pouze s odběrem vzorků rektální tkáně:

• Krvácející diatéza jakéhokoli druhu v anamnéze nebo kontraindikace endoskopie dolního GI traktu
• Velká operace GI traktu do 45 dnů před vstupem do studie. Menší výkony zahrnující pouze anální kanál, jako je ablace kondylomů, hemoroidektomie a anoskopie, jsou povoleny, pokud je schválí odpovědný chirurg.

• Pokračující potřeba nebo užívání během 7 dnů před plánovanou procedurou flex-sig následujících léků:

  • Aspirin, systémová protidestičková činidla nebo více než 4 dávky NSAID
  • Warfarin, heparin, inhibitory trombinu, inhibitory faktoru Xa a systémová trombolytika a fibrinolytika. Seznam zakázaných léků pro proceduru flex-sig lze nalézt v příloze MOPS. Překlenovací léčba krátkodobě působícím nízkomolekulárním heparinem v rámci 7denního okna před výkonem u pacientů užívajících chronická systémová antikoagulancia, které lze bezpečně udržovat mimo antikoagulaci po několik dní, je povolena, pokud to schválí primární poskytovatel zdravotní péče subjektu a UHCMC Digestive Health Institute.
• Abnormality kolorektální sliznice nebo výrazné kolorektální příznaky, které podle názoru lékaře představují kontraindikaci biopsie (včetně, ale bez omezení na přítomnost jakéhokoli nevyřešeného poranění, infekčního nebo zánětlivého stavu lokální sliznice)