AIDS 347: Блокада IL-6 при лечении ВИЧ-инфекции (IL-6)

Критерии включения

4.1.1 Мужчины и женщины в возрасте 18-60 лет.

4.1.2 Умение и желание общаться на английском или испанском языке

4.1.3 Способность и готовность субъекта дать информированное согласие.

4.1.4 Способность и готовность предоставить адекватную информацию о локаторе.

4.1.5 Инфекция ВИЧ-1, подтвержденная любым лицензированным экспресс-тестом на ВИЧ или тестом на фермент ВИЧ или иммунохемилюминесцентным анализом (E/CIA) в любое время до включения в исследование и подтвержденным лицензированным вестерн-блоттингом, повторным тестом на антитела методом, отличным от экспресс-теста на ВИЧ или Э/ЦРУ; антиген ВИЧ-1; или вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 в плазме.

4.1.6 Получение стабильной антиретровирусной схемы, состоящей из 3 или более препаратов, принадлежащих к двум или более классам, один из которых должен быть ингибитором протеазы, ингибитором интегразы или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, без каких-либо изменений из-за вирусологической неудачи в прошлом 24 недели и отсутствие планов по изменению антиретровирусного режима в течение 40 недель после включения. Если схема включает ингибитор протеазы, ритонавир или одобренный бустерный агент, о котором известно, что он повышает минимальные уровни ингибитора протеазы не менее чем на 50%, также должны быть частью схемы.

ПРИМЕЧАНИЕ А: Изменения в схеме антиретровирусной терапии за 8 недель или более до включения в исследование разрешены, если РНК ВИЧ в плазме крови на момент изменения составляла <50 копий/мл, причиной изменения не было подозрение или подтверждение вирусологической неудачи, и все другие критерии вирусологического контроля, указанные в критерии 4.1.9. ниже встречаются.

ПРИМЕЧАНИЕ B: Для целей настоящего протокола «изменение из-за вирусологической неудачи» определяется как любое из следующих событий или их комбинаций, происходящих у пациента, который получает непрерывную комбинированную антиретровирусную терапию, включающую по крайней мере три агента, принадлежащих по крайней мере к двум классы: а) РНК ВИЧ в плазме >200 копий/мл в двух или более случаях подряд; б) лечащий врач определяет, что любое заданное значение РНК ВИЧ в плазме свидетельствует или предполагает вирусологическую неудачу, и в результате рекомендует изменить режим лечения пациента; в) тест на генотипическую или фенотипическую антиретровирусную резистентность выявляет наличие устойчивости к любому компоненту схемы лечения пациента, которого не было ранее, и в результате врач рекомендует модифицировать схему лечения пациента.

4.1.7 Только для субъектов с положительным HBcAb:

• Схема антиретровирусной терапии, включающая один или несколько следующих препаратов: ламивудин, эмтрицитабин или тенофовир.

4.1.8 Скрининг числа CD4+ Т-клеток ≥350 клеток/мм3, но ≤1000 клеток/мм3, проведенный в лаборатории, имеющей сертификат Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) или его эквивалент.

4.1.9 РНК ВИЧ-1 <200 копий/мл при каждом получении РНК ВИЧ из плазмы, но не менее двух раз в течение 96 недель до включения в исследование.

ПРИМЕЧАНИЕ. Допустимо наличие одной РНК ВИЧ в плазме выше 200 копий/мл, но ниже 1000 копий за 96 недель до регистрации, если к ней прилагаются два измерения, оба из которых ниже 200 копий. РНК ВИЧ-1 при скрининге должна быть <50 копий/мл.

4.1.10 Следующие лабораторные показатели, полученные в течение 60 дней до въезда:

• Hgb ≥10 г/дл
• Количество тромбоцитов >100 000/мм3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥2000 клеток/мм3
• Аспартатаминотрансфераза (AST) [сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)] <1,5x ULN
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) [сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)] <1,5x ULN
• Для субъектов, которые согласны на забор только ректальной ткани: Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,7
• Общий билирубин <3,0 мг/дл, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ субъектов, получающих атазанавир
• Для субъектов, получающих атазанавир: прямой билирубин ≤1,0 мг/дл.
• Расчетная СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2

4.1.11 Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при включении в исследование и должны подтвердить, что они не намерены забеременеть на время исследования.

ПРИМЕЧАНИЕ. Для целей настоящего протокола субъект женского пола с репродуктивным потенциалом определяется как тот, кто достиг менархе, не был в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. имел менструации в течение предшествующих 24 месяцев) и не подвергалась хирургической стерилизации (например, гистерэктомии, перевязке маточных труб или двусторонней овариэктомии).

4.1.12 Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом, участвующие в сексуальной активности, которая может привести к беременности, должны дать согласие на использование по крайней мере одной из следующих форм контроля над рождаемостью в течение как минимум 30 дней до включения в исследование и в течение 30 дней после последнего посещения исследования:

• Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом

ПЛЮС хотя бы одно из следующего:

• Медная внутриматочная спираль (ВМС), одобренная FDA, например. ParaGard® или одобренная FDA гормон-высвобождающая ВМС, например Мирена®
• Одобренный FDA трансдермальный гормональный контрацептив, например, Орто-Евра®
• Одобренный FDA инъекционный гормональный контрацептив, напр. Депо-Провера®
• Одобренный FDA гормональный контрацептив в форме вагинального кольца, например НоваРинг®
• Имплантируемый гормональный контрацептив, одобренный FDA, например. Импланон® или Джадель®

ПРИМЕЧАНИЕ А: Оральные гормональные контрацептивы, как комбинированные, так и содержащие только прогестин, неприемлемы в качестве второго метода контрацепции.

ПРИМЕЧАНИЕ B: Женщины с репродуктивным потенциалом, которые используют гормональные противозачаточные средства, не включенные выше, могут рассмотреть возможность замены своих противозачаточных средств на одну из утвержденных форм, но они должны будут сделать это после консультации со своими лечащими врачами. Исследователи исследования не будут назначать или рекомендовать конкретную форму контрацепции участникам исследования. Исследование не покроет расходы на противозачаточные средства.

4.1.13 Субъекты женского пола, которые не обладают репродуктивным потенциалом [т.е. женщины, находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, или женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации (например, гистерэктомия, перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия)] подходят без требования использования противозачаточного средства. Приемлемой документацией о стерилизации, других методах контрацепции, менопаузе и репродуктивном потенциале является анамнез, сообщаемый пациентом в любое время до скрининга.

4.1.14 Исследователи должны определить, что субъекты имеют по крайней мере одну полностью активную схему, доступную им, кроме схемы, которую они получают при включении в исследование. При определении того, доступна ли альтернативная схема, необходимо учитывать как антиретровирусный анамнез субъекта, так и любые ранее полученные тесты на резистентность. Действительная альтернативная схема должна соответствовать рекомендациям для активной схемы, изложенным в текущих рекомендациях DHHS по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков (93).

Критерий исключения

4.2.1 Наличие в анамнезе одной из следующих оппортунистических инфекций в любое время в прошлом, что подтверждается диагнозом, заявленным пациентом или документально подтвержденным врачом, И началом специфического лечения, если применимо:

• Туберкулез, легочный или внелегочный
• Нетуберкулезная микобактериальная инфекция, диссеминированная или внелегочная
• Пневмоцистная пневмония jirovecii
• Кокцидиоидомикоз, диссеминированный или внелегочный
• Криптококкоз внелегочный
• Криптоспоридиоз или изоспориоз, хронический кишечный (длительность более 1 месяца)
• Цитомегаловирусная болезнь (кроме печени, селезенки или лимфатических узлов), включая ретинит с потерей зрения
• Гистоплазмоз, диссеминированный или внелегочный
• саркома Капоши
• Лимфома Беркитта или иммунобластная вне зависимости от анатомической локализации
• Лимфома, первичная головного мозга
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
• Токсоплазмоз головного мозга

4.2.2 Латентная туберкулезная инфекция, определяемая как положительный или пограничный результат анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA), одобренного FDA.

4.2.3 Беременные или кормящие грудью.

4.2.4 Активная местная или системная инфекция (определяемая как требующая системных антибиотиков или другого медицинского или хирургического лечения) на момент регистрации.

4.2.5 Использование системной химиотерапии рака или лучевой терапии, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (например, интерфероны, антагонисты фактора некроза опухоли, интерлейкины) или любой экспериментальной терапии в течение 90 дней до включения в исследование или продолжения показаний для таких препаратов. Список запрещенных исследуемых препаратов приведен в приложении 1 к Руководству по эксплуатации (MOPS).

ПРИМЕЧАНИЕ А: Использование ингаляционных или назальных стероидов, эквивалента 10 мг преднизолона или менее в день или менее 2-недельного курса стероидов не является исключением.

ПРИМЕЧАНИЕ B: Разрешен однократный курс крема с 1% гидрокортизоном или его эквивалента, наносимого до 3 раз в день на площадь <10 квадратных дюймов в течение <2 недель. Исследователи определят, будут ли другие формы ограниченного кратковременного местного применения стероидов существенно мешать достижению целей исследования и, следовательно, исключаются.

4.2.6 Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или ожидаемая потребность в таких вакцинах в любое время во время и в течение 30 дней после исследования.

4.2.7 Известная аллергия/чувствительность или гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата или его состава.

4.2.8 Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению требований исследования.

4.2.9 Серьезное заболевание, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 45 дней до включения в исследование.

4.2.11 Известный цирроз или тяжелое заболевание печени (например, асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен в анамнезе).

4.2.12 Активный гепатит B (положительный результат на HBsAg, ДНК HBV или HBeAg) или гепатит C (положительный результат на антитела к HCV и положительный результат на РНК HCV в плазме), подтвержденный при скрининговом посещении.

ПРИМЕЧАНИЕ A: Для целей документирования статуса гепатита B приемлем ДНК HBsAg или HBV, полученный за 6 месяцев до и до даты визита для скрининга, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ субъектов с положительным результатом HBcAb во время скрининга (см. Примечание B). Отрицательный HBeAg за тот же период при отсутствии HBsAg или ДНК HBV не является достаточным доказательством HBV-негативного статуса. Если клинически полученный тест недоступен при скрининге, HBsAg будет проведен вместе с другими оценками во время этого визита.

ПРИМЕЧАНИЕ B: Для субъектов с положительным HBcAb при скрининге требуется ДНК HBV ниже предела количественного определения в любое время от скрининга до включения в исследование.

ПРИМЕЧАНИЕ C: Для документирования статуса ВГС достаточно отрицательного результата на антитела к ВГС, полученного за 6 месяцев до и до даты визита для скрининга. Для любого субъекта с положительным антителом к ​​ВГС требуется измерение РНК ВГС.

4.2.13 Наличие в анамнезе дивертикулита, перфорации кишечника, дистальной кишечной непроходимости или кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

4.2.14 Схема антиретровирусной терапии, содержащая маравирок на момент начала исследования. 4.215 История демиелинизирующего заболевания, такого как рассеянный склероз или хроническая демиелинизирующая полиневропатия в любое время в прошлом.

4.2.16 Минимальный уровень любого ингибитора протеазы (кроме бустерной дозы ритонавира) или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, включенного в схему антиретровирусной терапии субъекта при скрининге, который ниже нижнего предела диапазона минимальных уровней стационарного состояния, наблюдаемого в опубликованных исследованиях, согласно таблице 2 ниже.

Таблица 2. Пороговые значения выбранных минимальных уровней антиретровирусной терапии Лекарственное средство Нижний предел диапазона (уровни ниже этого значения при скрининге являются исключительными) Эфавиренз(94) 1 мкг/мл Невирапин(94) 3 мкг/мл Этравирин(95) 75 нг/мл Рилпивирин(96 ) 4 нг/мл Атазанавир/р(94) 0,15 мкг/мл Дарунавир/р(96) 1036 нг/мл Лопинавир/р(94)

1 мкг/мл Ампренавир(94) 0,4 мкг/мл Фосампренавир/r(94) 0,4 мкг/мл Индинавир/r(94) 0,1 мкг/мл Саквинавир SGC/r(94) 0,1 мкг/мл Нелфинавир(94) 0,8 мкг/ мл

4.2.17 Активное злокачественное заболевание, отличное от резецированной базальноклеточной карциномы кожи.

4.2.18 Для субъектов, которые соглашаются пройти только забор ректальной ткани:

• Геморрагический диатез в анамнезе любого рода или противопоказания к эндоскопии нижних отделов ЖКТ.
• Крупная хирургия желудочно-кишечного тракта в течение 45 дней до включения в исследование. Незначительные процедуры, затрагивающие только анальный канал, такие как удаление кондилом, геморроидэктомия и аноскопия, разрешены с разрешения ответственного хирурга.

• Постоянная потребность или прием в течение 7 дней до запланированной процедуры гибкой подписи следующих препаратов:

  • Аспирин, системные антиагреганты или более 4 доз НПВП
  • Варфарин, гепарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха и системные тромболитики и фибринолитики. Список запрещенных препаратов для процедуры flex-sig можно найти в приложении к MOPS. Промежуточный курс низкомолекулярного гепарина короткого действия в пределах 7-дневного окна перед процедурой у пациентов, получающих хронические системные антикоагулянты, которых можно безопасно поддерживать без антикоагулянтов в течение нескольких дней, разрешен с разрешения лечащего врача субъекта и лечащего врача. Институт пищеварительного здоровья UHCMC.
• Аномалии колоректальной слизистой оболочки или выраженные колоректальные симптомы, которые, по мнению клинициста, представляют собой противопоказание к биопсии (включая, помимо прочего, наличие любого неустраненного повреждения, инфекционного или воспалительного состояния местной слизистой оболочки)