AIDS 347: Bloqueio de IL-6 em Infecção por HIV Tratada (IL-6)

Critério de inclusão

4.1.1 Homens e mulheres de 18 a 60 anos.

4.1.2 Habilidade e vontade de se comunicar em inglês ou espanhol

4.1.3 Capacidade e vontade do sujeito de fornecer consentimento informado.

4.1.4 Capacidade e vontade de fornecer informações adequadas ao localizador.

4.1.5 Infecção por HIV-1, documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou enzima de HIV ou imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmado por um Western blot licenciado, um segundo teste de anticorpo por um método diferente de HIV rápido ou E/CIA; antígeno de HIV-1; ou carga viral do RNA do HIV-1 no plasma.

4.1.6 Receber um esquema antirretroviral estável composto por 3 ou mais drogas pertencentes a duas ou mais classes, uma das quais deve ser um inibidor de protease, um inibidor de integrase ou um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, sem qualquer alteração devido a falha virológica no passado 24 semanas e sem planos de mudar o esquema antirretroviral nas 40 semanas após a inscrição. Se o regime incluir um inibidor de protease, ritonavir ou um agente de reforço aprovado conhecido por aumentar os níveis mínimos do inibidor de protease em pelo menos 50% também deve fazer parte do regime.

NOTA A: Alterações no regime antirretroviral 8 semanas ou mais antes da inscrição são permitidas se o RNA do HIV no plasma for <50 cópias/mL no momento da alteração, o motivo da alteração não foi suspeita ou documentação de falha virológica e todos os outros critérios para controle virológico, conforme descrito no critério 4.1.9 abaixo, são atendidas.

NOTA B: Para os fins deste protocolo, "uma alteração devido a falha virológica" é definida como qualquer um dos seguintes eventos ou combinações dos mesmos ocorrendo em um paciente que está recebendo terapia antirretroviral combinada ininterrupta incluindo pelo menos três agentes pertencentes a pelo menos dois classes: a) HIV RNA plasmático é >200 cópias/mL em duas ou mais ocasiões consecutivas; b) o médico assistente determinar que qualquer valor de HIV RNA no plasma é indicativo ou sugestivo de falha virológica e, como resultado, recomenda que o regime do paciente seja modificado; c) um teste de resistência antirretroviral genotípica ou fenotípica identifica a presença de resistência a qualquer componente do regime de um paciente que não estava presente antes, e um médico recomenda que o regime do paciente seja modificado como resultado.

4.1.7 Para indivíduos que têm apenas um HBcAb positivo:

• Um regime antirretroviral contendo um ou mais dos seguintes medicamentos: lamivudina, emtricitabina ou tenofovir.

4.1.8 Triagem com contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3, mas ≤1.000 células/mm3, realizada em um laboratório que tenha uma certificação de Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) ou equivalente.

4.1.9 ARN do VIH-1 <200 cópias/mL sempre que foi obtido um ARN do VIH no plasma, mas não menos do que duas vezes, nas 96 semanas anteriores à inscrição.

OBSERVAÇÃO: Um RNA de HIV no plasma acima de 200 cópias/mL, mas inferior a 1.000 cópias nas 96 semanas anteriores à inscrição é permitido se flanqueado por duas medições abaixo de 200 cópias. O RNA do HIV-1 na triagem deve ser <50 cópias/mL.

4.1.10 Os seguintes valores laboratoriais obtidos dentro de 60 dias antes da entrada:

• Hgb ≥10 g/dL
• Contagem de plaquetas >100.000/mm3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥2.000 células/mm3
• Aspartato aminotransferase (AST) [transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)] <1,5x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) [transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT)] <1,5x LSN
• Para indivíduos que consentem em se submeter apenas à amostragem de tecido retal: Razão normalizada internacional (INR) < 1,7
• Bilirrubina total <3,0 mg/dL, EXCETO para indivíduos recebendo atazanavir
• Para indivíduos recebendo atazanavir: bilirrubina direta ≤1,0 mg/dL
• TFG calculada ≥60 mL/min/1,73m2

4.1.11 Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no início do estudo e devem afirmar que não pretendem engravidar durante o estudo.

NOTA: Para os fins deste protocolo, uma mulher com potencial reprodutivo é definida como aquela que atingiu a menarca, não está na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação nos 24 meses anteriores) e não foi submetido a esterilização cirúrgica (por exemplo, histerectomia, laqueadura tubária ou ooforectomia bilateral).

4.1.12 Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo participando de atividades sexuais que possam levar à gravidez devem concordar em usar pelo menos uma das seguintes formas de controle de natalidade por pelo menos 30 dias antes da entrada no estudo até 30 dias após a visita final do estudo:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida

MAIS pelo menos um dos seguintes:

• Um dispositivo intrauterino (DIU) de cobre aprovado pela FDA, por ex. ParaGard®, ou um DIU liberador de hormônio aprovado pela FDA, por ex. Mirena®
• Um contraceptivo hormonal transdérmico aprovado pela FDA, por ex. Ortho-Evra®
• Um contraceptivo hormonal injetável aprovado pela FDA, por ex. Depo-Provera®
• Um contraceptivo hormonal aprovado pela FDA em forma de anel vaginal, por ex. NuvaRing®
• Um contraceptivo hormonal implantável aprovado pela FDA, por ex. Implanon® ou Jadelle®

NOTA A: Os contraceptivos hormonais orais, combinados ou apenas com progestógeno, não são aceitáveis ​​como segundo método contraceptivo.

OBSERVAÇÃO B: As mulheres com potencial reprodutivo que estão usando um contraceptivo hormonal não incluído acima podem considerar a troca de seu contraceptivo para uma das formas aprovadas, mas serão obrigadas a fazê-lo em consulta com seus profissionais de saúde primários. Os investigadores do estudo não irão prescrever ou recomendar uma forma específica de contracepção para os participantes do estudo. O estudo não cobrirá os custos dos contraceptivos.

4.1.13 Indivíduos do sexo feminino que não têm potencial reprodutivo [ou seja, mulheres que estão na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos ou mulheres que foram submetidas à esterilização cirúrgica (por exemplo, histerectomia, laqueadura ou ooforectomia bilateral)] são elegíveis sem exigir o uso de um anticoncepcional. A documentação aceitável de esterilização, outros métodos contraceptivos, menopausa e potencial reprodutivo é a história relatada pelo paciente a qualquer momento antes da triagem.

4.1.14 Os indivíduos devem ser determinados pelos investigadores como tendo pelo menos um regime totalmente ativo disponível para eles além do regime que estão recebendo no início do estudo. A determinação da disponibilidade ou não de um regime alternativo deve levar em consideração tanto o histórico antirretroviral do paciente quanto qualquer teste de resistência previamente obtido. Um regime alternativo válido deve atender às recomendações para um regime ativo descritas nas diretrizes atuais do DHHS para o uso de agentes antirretrovirais em adultos e adolescentes infectados pelo HIV-1 (93).

Critério de exclusão

4.2.1 História de uma das seguintes infecções oportunistas em qualquer momento no passado, conforme demonstrado por um diagnóstico relatado pelo paciente ou documentado pelo médico E o início de tratamento específico, se aplicável:

• Tuberculose pulmonar ou extrapulmonar
• Infecção micobacteriana não tuberculosa, disseminada ou extrapulmonar
• Pneumocystis jirovecii pneumonia
• Coccidioidomicose disseminada ou extrapulmonar
• Criptococose extrapulmonar
• Criptosporidiose ou isosporíase, intestinal crônica (duração superior a 1 mês)
• Doença por citomegalovírus (exceto fígado, baço ou linfonodos) e incluindo retinite com perda de visão
• Histoplasmose, disseminada ou extrapulmonar
• Sarcoma de Kaposi
• Linfoma de Burkitt ou imunoblástico, independentemente da localização anatômica
• Linfoma primário do cérebro
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva
• Toxoplasmose cerebral

4.2.2 Infecção por tuberculose latente, definida como um teste de liberação de interferon-gama (IGRA) positivo ou limítrofe aprovado pela FDA.

4.2.3 Grávida ou amamentando.

4.2.4 Infecção local ou sistêmica ativa (definida como requerendo antibióticos sistêmicos ou outro tratamento médico ou cirúrgico) no momento da inscrição.

4.2.5 Uso de quimioterapia sistêmica para câncer ou radioterapia, terapia imunossupressora ou imunomoduladora (por exemplo, interferons, antagonistas do fator de necrose tumoral, interleucinas) ou qualquer terapia experimental dentro de 90 dias antes da entrada no estudo ou indicação contínua de tais medicamentos. Uma lista de medicamentos de estudo proibidos é fornecida no apêndice 1 do Manual de Operações (MOPS).

NOTA A: O uso de esteroides inalatórios ou nasais, o equivalente a 10 mg de prednisona ou menos por dia ou menos de 2 semanas de tratamento com esteroides não são excludentes.

NOTA B: É permitido um único curso de creme de hidrocortisona a 1% ou equivalente aplicado até 3 vezes ao dia em uma área <10 polegadas quadradas por <2 semanas. Os investigadores determinarão se outras formas de uso limitado e de curto prazo de esteroides tópicos podem interferir significativamente nos objetivos do estudo e, portanto, são excludentes.

4.2.6 Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou necessidade esperada de tais vacinas a qualquer momento durante e por 30 dias após o estudo.

4.2.7 Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes do medicamento em estudo ou sua formulação.

4.2.8 Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.

4.2.9 Doença grave que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização dentro de 45 dias antes da entrada no estudo.

4.2.11 Cirrose conhecida ou doença hepática grave (por exemplo, ascite, encefalopatia, história de sangramento por varizes).

4.2.12 Hepatite B ativa (positivo para HBsAg, HBV DNA ou HBeAg) ou hepatite C (anticorpo positivo para HCV e positivo para HCV RNA no plasma) documentada na consulta de triagem.

NOTA A: Para fins de documentação do status de hepatite B, um HBsAg ou HBV DNA obtido nos 6 meses anteriores e até a data da consulta de triagem é aceitável, EXCETO para indivíduos com HBcAb positivo na triagem (consulte a Nota B). Um HBeAg negativo durante o mesmo período na ausência de um HBsAg ou HBV DNA não é evidência suficiente de status HBV negativo. Se um teste obtido clinicamente não estiver disponível na triagem, um HBsAg será coletado junto com outras avaliações nesta visita.

NOTA B: Para indivíduos com HBcAb positivo na triagem, é necessário um DNA de HBV abaixo do limite de quantificação a qualquer momento desde a triagem até a entrada no estudo.

NOTA C: Para fins de documentação do status de HCV, um anticorpo HCV negativo obtido nos 6 meses anteriores e até a data da visita de triagem é suficiente. Para qualquer indivíduo com um anticorpo HCV positivo, é necessária uma medição de HCV RNA.

4.2.13 História de diverticulite, perfuração intestinal, obstrução intestinal distal ou hemorragia digestiva baixa.

4.2.14 Um regime antirretroviral contendo maraviroc no início do estudo. 4.215 História de um distúrbio desmielinizante, como esclerose múltipla ou polineuropatia desmielinizante crônica, em qualquer momento no passado.

4.2.16 Um nível mínimo de qualquer inibidor de protease (exceto uma dose de reforço de ritonavir) ou inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa incluído no regime antirretroviral do sujeito na triagem que esteja abaixo do limite inferior da faixa de nível mínimo em estado estacionário observado em estudos publicados, de acordo com a Tabela 2, abaixo.

Tabela 2: Pontos de corte de níveis mínimos antirretrovirais selecionados Fármaco Limite inferior do intervalo (níveis abaixo deste na triagem são excludentes) Efavirenz(94) 1 µg/mL Nevirapina(94) 3 µg/mL Etravirina(95) 75 ng/mL Rilpivirina(96 ) 4 ng/mL Atazanavir/r(94) 0,15 µg/mL Darunavir/r(96) 1036 ng/mL Lopinavir/r(94)

1 µg/mL Amprenavir(94) 0,4 µg/mL Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/mL Indinavir/r(94) 0,1 µg/mL Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/mL Nelfinavir(94) 0,8 µg/ ml

4.2.17 Doença maligna ativa, exceto carcinoma basocelular ressecado da pele.

4.2.18 Para indivíduos que consentem em se submeter apenas à amostragem de tecido retal:

• Histórico de diátese hemorrágica de qualquer tipo ou contraindicação para endoscopia digestiva baixa
• Grande cirurgia do trato GI dentro de 45 dias antes da entrada no estudo. Pequenos procedimentos envolvendo apenas o canal anal, como ablações de condiloma, hemorroidectomia e anuscopia, são permitidos se liberados pelo cirurgião responsável.

• Necessidade contínua ou uso durante os 7 dias anteriores ao procedimento flex-sig agendado dos seguintes medicamentos:

  • Aspirina, agentes antiplaquetários sistêmicos ou mais de 4 doses de AINEs
  • Varfarina, heparina, inibidores da trombina, inibidores do fator Xa e trombolíticos e fibrinolíticos sistêmicos. Uma lista de medicamentos proibidos para o procedimento flex-sig pode ser encontrada no apêndice do MOPS. Um curso de ponte de heparina de baixo peso molecular de ação curta dentro da janela pré-procedimento de 7 dias em pacientes recebendo um anticoagulante sistêmico crônico que pode ser mantido com segurança sem anticoagulação por vários dias é permitido se liberado pelo prestador de cuidados de saúde primário do sujeito e pelo Instituto de Saúde Digestiva UHCMC.
• Anormalidades da mucosa colorretal ou sintomas colorretais significativos que, na opinião do médico, representam uma contraindicação para a biópsia (incluindo, entre outros, a presença de qualquer lesão não resolvida, condição infecciosa ou inflamatória da mucosa local)