AIDS 347: IL-6-Blockade bei behandelter HIV-Infektion (IL-6)

Einschlusskriterien

4.1.1 Männer und Frauen im Alter von 18–60 Jahren.

4.1.2 Fähigkeit und Bereitschaft zur Kommunikation auf Englisch oder Spanisch

4.1.3 Fähigkeit und Bereitschaft des Probanden, eine Einverständniserklärung abzugeben.

4.1.4 Fähigkeit und Bereitschaft, angemessene Ortungsinformationen bereitzustellen.

4.1.5 HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Test zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbeginn und bestätigt durch einen lizenzierten Western Blot, einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als dem HIV-Schnelltest oder E/CIA; HIV-1-Antigen; oder Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast.

4.1.6 Erhalt einer stabilen antiretroviralen Therapie bestehend aus 3 oder mehr Medikamenten aus zwei oder mehr Klassen, von denen eines ein Proteaseinhibitor, ein Integraseinhibitor oder ein nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor sein muss, ohne dass es zu Änderungen aufgrund eines virologischen Versagens in der Vergangenheit gekommen ist 24 Wochen und es besteht keine Absicht, das antiretrovirale Regime in den 40 Wochen nach der Einschreibung zu ändern. Wenn die Behandlung einen Proteaseinhibitor umfasst, muss auch Ritonavir oder ein zugelassenes Verstärkungsmittel, von dem bekannt ist, dass es die Talspiegel des Proteaseinhibitors um mindestens 50 % erhöht, Teil der Behandlung sein.

HINWEIS A: Änderungen des antiretroviralen Regimes 8 Wochen oder länger vor der Einschreibung sind zulässig, wenn die Plasma-HIV-RNA zum Zeitpunkt der Änderung <50 Kopien/ml betrug, der Grund für die Änderung nicht der Verdacht oder die Dokumentation eines virologischen Versagens war und alle anderen Kriterien für die virologische Kontrolle, wie in Kriterium 4.1.9 beschrieben unten sind erfüllt.

ANMERKUNG B: Für die Zwecke dieses Protokolls ist „eine Veränderung aufgrund eines virologischen Versagens“ definiert als eines der folgenden Ereignisse oder Kombinationen davon, das bei einem Patienten auftritt, der eine ununterbrochene antiretrovirale Kombinationstherapie mit mindestens drei Wirkstoffen erhält, die zu mindestens zwei gehören Klassen: a) Plasma-HIV-RNA beträgt >200 Kopien/ml bei zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Gelegenheiten; b) der behandelnde Arzt stellt fest, dass ein bestimmter HIV-RNA-Wert im Plasma auf ein virologisches Versagen hinweist oder darauf hindeutet, und empfiehlt, die Therapie des Patienten infolgedessen zu ändern; c) ein genotypischer oder phänotypischer antiretroviraler Resistenztest das Vorhandensein einer Resistenz gegen einen Bestandteil der Therapie eines Patienten identifiziert, die zuvor nicht vorhanden war, und ein Arzt empfiehlt, die Therapie des Patienten infolgedessen zu ändern.

4.1.7 Nur für Probanden mit positivem HBcAb:

• Eine antiretrovirale Therapie, die eines oder mehrere der folgenden Medikamente enthält: Lamivudin, Emtricitabin oder Tenofovir.

4.1.8 Das Screening der CD4+-T-Zellzahl ≥350 Zellen/mm3, aber ≤1.000 Zellen/mm3 wird in einem Labor durchgeführt, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.

4.1.9 HIV-1-RNA <200 Kopien/ml, jedes Mal, wenn in den 96 Wochen vor der Einschreibung Plasma-HIV-RNA erhalten wurde, jedoch nicht weniger als zweimal.

HINWEIS: Eine Plasma-HIV-RNA über 200 Kopien/ml, aber weniger als 1.000 Kopien in den 96 Wochen vor der Einschreibung ist zulässig, wenn sie von zwei Messungen flankiert wird, die beide unter 200 Kopien liegen. Die HIV-1-RNA beim Screening muss <50 Kopien/ml betragen.

4.1.10 Folgende Laborwerte wurden innerhalb von 60 Tagen vor der Einreise ermittelt:

• Hgb ≥10 g/dl
• Thrombozytenzahl >100.000/mm3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥2.000 Zellen/mm3
• Aspartataminotransferase (AST) [Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)] <1,5x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) [Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (SGPT)] <1,5x ULN
• Für Probanden, die nur einer rektalen Gewebeentnahme zustimmen: International Normalised Ratio (INR) < 1,7
• Gesamtbilirubin <3,0 mg/dl, AUSSER bei Probanden, die Atazanavir erhalten
• Für Patienten, die Atazanavir erhalten: Direktes Bilirubin ≤ 1,0 mg/dl
• Berechnete GFR ≥60 ml/min/1,73 m2

4.1.11 Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorweisen und bestätigen, dass sie für die Dauer der Studie nicht beabsichtigen, schwanger zu werden.

HINWEIS: Für die Zwecke dieses Protokolls wird eine weibliche Person mit reproduktivem Potenzial als eine Person definiert, die die Menarche erreicht hat, nicht mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nach der Menopause war (d. h. innerhalb der vorangegangenen 24 Monate eine Menstruation hatte) und wurde keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen (z. B. Hysterektomie, Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie).

4.1.12 Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial, die an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen zustimmen, mindestens 30 Tage vor Studienbeginn und 30 Tage nach dem letzten Studienbesuch mindestens eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid
• Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid

PLUS mindestens eines der folgenden Dinge:

• Ein von der FDA zugelassenes Kupfer-Intrauterinpessar (IUP), z. ParaGard® oder ein von der FDA zugelassenes hormonfreisetzendes IUP, z.B. Mirena®
• Ein von der FDA zugelassenes transdermales hormonelles Kontrazeptivum, z. Ortho-Evra®
• Ein von der FDA zugelassenes injizierbares hormonelles Verhütungsmittel, z. Depo-Provera®
• Ein von der FDA zugelassenes hormonelles Kontrazeptivum in Form eines Vaginalrings, z. NuvaRing®
• Ein von der FDA zugelassenes implantierbares hormonelles Verhütungsmittel, z. Implanon® oder Jadelle®

HINWEIS A: Orale hormonelle Kontrazeptiva, entweder kombiniert oder nur mit Gestagen, sind als zweite Verhütungsmethode nicht akzeptabel.

HINWEIS B: Frauen im gebärfähigen Alter, die ein oben nicht aufgeführtes hormonelles Verhütungsmittel verwenden, können die Umstellung ihres Verhütungsmittels auf eine der zugelassenen Formen in Betracht ziehen, müssen dies jedoch in Absprache mit ihrem primären Gesundheitsdienstleister tun. Studienforscher werden den Studienteilnehmern keine bestimmte Form der Empfängnisverhütung verschreiben oder empfehlen. Die Kosten für Verhütungsmittel werden von der Studie nicht übernommen.

4.1.13 Weibliche Probanden, die kein reproduktives Potenzial haben [d. h. Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal sind oder Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (z. B. Hysterektomie, Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie)] sind teilnahmeberechtigt, ohne dass eine Verwendung erforderlich ist eines Verhütungsmittels. Eine akzeptable Dokumentation der Sterilisation, anderer Verhütungsmethoden, der Wechseljahre und des Fortpflanzungspotenzials ist die vom Patienten gemeldete Anamnese zu jedem Zeitpunkt vor dem Screening.

4.1.14 Den Probanden muss von den Prüfärzten klargestellt werden, dass ihnen neben dem Schema, das sie bei Studieneintritt erhalten, mindestens ein vollständig aktives Behandlungsschema zur Verfügung steht. Bei der Entscheidung, ob ein alternatives Behandlungsschema verfügbar ist oder nicht, müssen sowohl die antiretrovirale Vorgeschichte des Probanden als auch alle zuvor durchgeführten Resistenztests berücksichtigt werden. Eine gültige alternative Therapie muss den Empfehlungen für eine aktive Therapie entsprechen, die in den aktuellen DHHS-Richtlinien für die Verwendung antiretroviraler Wirkstoffe bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendlichen dargelegt sind (93).

Ausschlusskriterien

4.2.1 Anamnese einer der folgenden opportunistischen Infektionen zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit, nachgewiesen durch eine vom Patienten gemeldete oder vom Arzt dokumentierte Diagnose UND gegebenenfalls durch die Einleitung einer spezifischen Behandlung:

• Tuberkulose, pulmonal oder extrapulmonal
• Nicht-tuberkulöse mykobakterielle Infektion, disseminiert oder extrapulmonal
• Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
• Kokzidioidomykose, disseminiert oder extrapulmonal
• Kryptokokkose, extrapulmonal
• Kryptosporidiose oder Isosporiasis, chronischer Darm (länger als 1 Monat Dauer)
• Zytomegalievirus-Erkrankung (außer Leber, Milz oder Lymphknoten) und einschließlich Retinitis mit Sehverlust
• Histoplasmose, disseminiert oder extrapulmonal
• Kaposi-Sarkom
• Lymphom, Burkitt-Morbus oder Immunoblastikum, unabhängig von der anatomischen Lage
• Lymphom, primär im Gehirn
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie
• Toxoplasmose des Gehirns

4.2.2 Latente Tuberkulose-Infektion, definiert als positiver oder grenzwertiger, von der FDA zugelassener Interferon-Gamma-Freisetzungstest (IGRA).

4.2.3 Schwanger oder stillend.

4.2.4 Aktive lokale oder systemische Infektion (definiert als eine systemische Antibiotikagabe oder eine andere medizinische oder chirurgische Behandlung erforderlich) zum Zeitpunkt der Einschreibung.

4.2.5 Anwendung einer systemischen Krebs-Chemotherapie oder Strahlentherapie, einer immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Therapie (z. B. Interferone, Tumornekrosefaktor-Antagonisten, Interleukine) oder einer anderen Prüftherapie innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn oder fortgesetzte Indikation für solche Medikamente. Eine Liste verbotener Studienmedikamente finden Sie in Anhang 1 des Manual of Operations (MOPS).

HINWEIS A: Die Verwendung von inhalativen oder nasalen Steroiden, das Äquivalent von 10 mg Prednison oder weniger pro Tag oder eine weniger als zweiwöchige Steroidkur ist kein Ausschluss.

HINWEIS B: Eine einmalige Anwendung einer 1 %igen Hydrocortison-Creme oder eines Äquivalents, die bis zu dreimal täglich auf eine Fläche von < 10 Quadratzoll für < 2 Wochen aufgetragen wird, ist zulässig. Die Forscher werden feststellen, ob andere Formen der begrenzten, kurzfristigen topischen Steroidanwendung voraussichtlich die Studienziele erheblich beeinträchtigen und daher ausgeschlossen sind.

4.2.6 Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder erwarteter Bedarf an solchen Impfstoffen zu einem beliebigen Zeitpunkt während und für 30 Tage nach der Studie.

4.2.7 Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des Studienmedikaments oder seiner Formulierung.

4.2.8 Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde.

4.2.9 Schwere Erkrankung, die innerhalb von 45 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

4.2.11 Bekannte Leberzirrhose oder schwere Lebererkrankung (z. B. Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung in der Vorgeschichte).

4.2.12 Aktive Hepatitis B (positives HBsAg, HBV-DNA oder HBeAg) oder Hepatitis C (positiver HCV-Antikörper und positive HCV-RNA im Plasma), dokumentiert beim Screening-Besuch.

HINWEIS A: Zur Dokumentation des Hepatitis-B-Status ist eine HBsAg- oder HBV-DNA, die in den 6 Monaten vor und bis zum Datum des Screening-Besuchs gewonnen wurde, akzeptabel, AUSSER für Probanden mit einem positiven HBcAb beim Screening (siehe Hinweis B). Ein negatives HBeAg im gleichen Zeitraum in Abwesenheit von HBsAg oder HBV-DNA ist kein ausreichender Beweis für einen HBV-negativen Status. Wenn beim Screening kein klinisch durchgeführter Test verfügbar ist, wird bei diesem Besuch zusammen mit anderen Auswertungen ein HBsAg erstellt.

HINWEIS B: Für Probanden mit einem positiven HBcAb beim Screening ist zu jedem Zeitpunkt vom Screening bis zum Studieneintritt eine HBV-DNA unterhalb der Bestimmungsgrenze erforderlich.

HINWEIS C: Zur Dokumentation des HCV-Status reicht ein negativer HCV-Antikörper aus, der in den 6 Monaten vor und bis zum Datum des Screening-Besuchs erhalten wurde. Für jeden Probanden mit einem positiven HCV-Antikörper ist eine HCV-RNA-Messung erforderlich.

4.2.13 Vorgeschichte von Divertikulitis, Darmperforation, distalem Darmverschluss oder unteren gastrointestinalen Blutungen.

4.2.14 Eine antiretrovirale Therapie mit Maraviroc bei Studieneintritt. 4.215 Vorgeschichte einer demyelinisierenden Erkrankung wie Multiple Sklerose oder chronische demyelinisierende Polyneuropathie zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit.

4.2.16 Ein Talspiegel eines Proteaseinhibitors (außer einer Auffrischungsdosis von Ritonavir) oder eines nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmers, der in der antiretroviralen Therapie des Probanden beim Screening enthalten ist und unter der unteren Grenze des in veröffentlichten Studien beobachteten Steady-State-Talspiegelbereichs liegt, gemäß Tabelle 2 unten.

Tabelle 2: Grenzwerte ausgewählter antiretroviraler Talspiegel Arzneimittel Untere Bereichsgrenze (Werte darunter beim Screening sind ausgeschlossen) Efavirenz(94) 1 µg/ml Nevirapin(94) 3 µg/ml Etravirin(95) 75 ng/ml Rilpivirin(96 ) 4 ng/ml Atazanavir/r(94) 0,15 µg/ml Darunavir/r(96) 1036 ng/ml Lopinavir/r(94)

1 µg/ml Amprenavir(94) 0,4 µg/ml Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/ml Indinavir/r(94) 0,1 µg/ml Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/ml Nelfinavir(94) 0,8 µg/ ml

4.2.17 Aktive bösartige Erkrankung, außer einem resezierten Basalzellkarzinom der Haut.

4.2.18 Für Probanden, die nur einer rektalen Gewebeentnahme zustimmen:

• Vorgeschichte einer Blutungsdiathese jeglicher Art oder Kontraindikation für eine Endoskopie des unteren Gastrointestinaltrakts
• Größere Magen-Darm-Operation innerhalb von 45 Tagen vor Studienbeginn. Kleinere Eingriffe, die nur den Analkanal betreffen, wie Kondylomablationen, Hämorrhoidektomie und Anoskopie, sind mit Genehmigung des verantwortlichen Chirurgen zulässig.

• Anhaltender Bedarf an oder Einnahme der folgenden Medikamente während der 7 Tage vor dem geplanten Flex-Sig-Eingriff:

  • Aspirin, systemische Thrombozytenaggregationshemmer oder mehr als 4 Dosen NSAIDs
  • Warfarin, Heparin, Thrombininhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitoren sowie systemische Thromobolytika und Fibrinolytika. Eine Liste verbotener Medikamente für das Flex-Sig-Verfahren finden Sie im Anhang des MOPS. Eine Überbrückungskur mit kurzwirksamem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht innerhalb des 7-tägigen Zeitfensters vor dem Eingriff bei Patienten, die ein chronisches systemisches Antikoagulans erhalten und bei denen eine Antikoagulation mehrere Tage lang sicher vermieden werden kann, ist zulässig, wenn dies vom primären Gesundheitsdienstleister des Patienten und dem zuständigen Gesundheitsdienstleister genehmigt wurde UHCMC Digestive Health Institute.
• Anomalien der kolorektalen Schleimhaut oder signifikante kolorektale Symptome, die nach Ansicht des Arztes eine Kontraindikation für eine Biopsie darstellen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Vorliegen einer ungelösten Verletzung, eines infektiösen oder entzündlichen Zustands der lokalen Schleimhaut)