AIDS 347: blocco dell'IL-6 nell'infezione da HIV trattata (IL-6)

Criterio di inclusione

4.1.1 Uomini e donne di età compresa tra 18 e 60 anni.

4.1.2 Capacità e disponibilità a comunicare in inglese o spagnolo

4.1.3 Capacità e disponibilità del soggetto a fornire il consenso informato.

4.1.4 Capacità e disponibilità a fornire adeguate informazioni sul localizzatore.

4.1.5 Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o test HIV enzimatico o immunodosaggio a chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato, un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'HIV rapido o E/CIA; antigene HIV-1; o carica virale plasmatica di HIV-1 RNA.

4.1.6 Ricezione di un regime antiretrovirale stabile costituito da 3 o più farmaci appartenenti a due o più classi, uno dei quali deve essere un inibitore della proteasi, un inibitore dell'integrasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, senza alcuna modifica dovuta a fallimento virologico in passato 24 settimane e senza alcuna intenzione di modificare il regime antiretrovirale nelle 40 settimane successive all'arruolamento. Se il regime include un inibitore della proteasi, anche ritonavir o un agente potenziante approvato noto per aumentare i livelli minimi dell'inibitore della proteasi di almeno il 50% deve far parte del regime.

NOTA A: Le modifiche al regime antiretrovirale 8 settimane o più prima dell'arruolamento sono consentite se l'HIV RNA plasmatico era <50 copie/mL al momento della modifica, il motivo della modifica non era sospetto o documentazione di fallimento virologico e tutti gli altri criteri per il controllo virologico, come delineato nel criterio 4.1.9 sotto, sono soddisfatte.

NOTA B: Ai fini del presente protocollo, "un cambiamento dovuto a fallimento virologico" è definito come uno qualsiasi dei seguenti eventi o loro combinazioni che si verificano in un paziente che sta ricevendo una terapia antiretrovirale di combinazione ininterrotta comprendente almeno tre agenti appartenenti ad almeno due classi: a) l'HIV RNA plasmatico è >200 copie/mL in due o più occasioni consecutive; b) il medico curante determina che un dato valore plasmatico di HIV RNA è indicativo o indicativo di fallimento virologico e raccomanda di conseguenza di modificare il regime del paziente; c) un test di resistenza antiretrovirale genotipica o fenotipica identifica la presenza di resistenza a qualsiasi componente del regime di un paziente che non era presente in precedenza, e un medico raccomanda di modificare il regime del paziente di conseguenza.

4.1.7 Per i soggetti che hanno solo un HBcAb positivo:

• Un regime antiretrovirale contenente uno o più dei seguenti farmaci: lamivudina, emtricitabina o tenofovir.

4.1.8 Screening della conta delle cellule T CD4+ ≥350 cellule/mm3 ma ≤1.000 cellule/mm3 eseguito in un laboratorio che dispone di una certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente.

4.1.9 HIV-1 RNA <200 copie/mL ogni volta che è stato ottenuto un HIV RNA plasmatico, ma non meno di due volte, nelle 96 settimane precedenti l'arruolamento.

NOTA: un HIV RNA plasmatico superiore a 200 copie/mL ma inferiore a 1.000 copie nelle 96 settimane precedenti l'arruolamento è consentito se affiancato da due misurazioni entrambe inferiori a 200 copie. L'HIV-1 RNA allo screening deve essere <50 copie/mL.

4.1.10 I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 60 giorni prima dell'ingresso:

• Hgb ≥10 g/dl
• Conta piastrinica >100.000/mm3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥2.000 cellule/mm3
• Aspartato aminotransferasi (AST) [transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)] <1,5x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) [transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT)] <1,5x ULN
• Per i soggetti che acconsentono a sottoporsi solo al prelievo di tessuto rettale: Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,7
• Bilirubina totale <3,0 mg/dL, TRANNE per i soggetti che ricevono atazanavir
• Per i soggetti che ricevono atazanavir: bilirubina diretta ≤1,0 mg/dL
• GFR calcolato ≥60 ml/min/1,73 m2

4.1.11 I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo all'ingresso nello studio e devono affermare che non intendono rimanere incinte per la durata dello studio.

NOTA: Ai fini del presente protocollo, un soggetto di sesso femminile con potenziale riproduttivo è definito come colui che ha raggiunto il menarca, non è stato in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto le mestruazioni nei 24 mesi precedenti) e non è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ad es. isterectomia, legatura delle tube o ovariectomia bilaterale).

4.1.12 I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza devono accettare di utilizzare almeno una delle seguenti forme di controllo delle nascite per almeno 30 giorni prima dell'ingresso nello studio fino a 30 giorni dopo la visita di studio finale:

• Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida

PIÙ almeno uno dei seguenti:

• Un dispositivo intrauterino in rame (IUD) approvato dalla FDA, ad es. ParaGard®, o uno IUD a rilascio di ormoni approvato dalla FDA, ad es. Mirena®
• Un contraccettivo ormonale transdermico approvato dalla FDA, ad es. Ortho-Evra®
• Un contraccettivo ormonale iniettabile approvato dalla FDA, ad es. Depo-Provera®
• Un contraccettivo ormonale approvato dalla FDA sotto forma di anello vaginale, ad es. NuvaRing®
• Un contraccettivo ormonale impiantabile approvato dalla FDA, ad es. Implanon® o Jadelle®

NOTA A: I contraccettivi ormonali orali, combinati o solo progestinici, non sono accettabili come secondo metodo contraccettivo.

NOTA B: Le donne con potenziale riproduttivo che utilizzano un contraccettivo ormonale non incluso sopra possono prendere in considerazione il passaggio dal loro contraccettivo a una delle forme approvate, ma saranno tenute a farlo in consultazione con i loro fornitori di assistenza sanitaria di base. I ricercatori dello studio non prescriveranno né raccomanderanno una forma specifica di contraccezione ai partecipanti allo studio. Lo studio non coprirà i costi dei contraccettivi.

4.1.13 I soggetti di sesso femminile che non hanno potenziale riproduttivo [ovvero donne in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi o donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ad es. isterectomia, legatura delle tube o ovariectomia bilaterale)] sono ammissibili senza richiedere l'uso di un contraccettivo. La documentazione accettabile di sterilizzazione, altri metodi contraccettivi, menopausa e potenziale riproduttivo è l'anamnesi riportata dal paziente in qualsiasi momento prima dello screening.

4.1.14 I soggetti devono essere determinati dagli investigatori per avere almeno un regime completamente attivo a loro disposizione diverso dal regime che stanno ricevendo all'ingresso nello studio. La determinazione della disponibilità o meno di un regime alternativo deve tenere conto sia della storia antiretrovirale del soggetto sia di eventuali test di resistenza ottenuti in precedenza. Un valido regime alternativo deve soddisfare le raccomandazioni per un regime attivo delineate nelle attuali linee guida del DHHS per l'uso di agenti antiretrovirali in adulti e adolescenti con infezione da HIV-1 (93).

Criteri di esclusione

4.2.1 Anamnesi di una delle seguenti infezioni opportunistiche in qualsiasi momento nel passato, come dimostrato da una diagnosi riferita dal paziente o documentata dal medico E dall'inizio di un trattamento specifico, se applicabile:

• Tubercolosi, polmonare o extrapolmonare
• Infezione micobatterica non tubercolare, disseminata o extrapolmonare
• Polmonite da Pneumocystis jirovecii
• Coccidioidomicosi, disseminata o extrapolmonare
• Criptococcosi, extrapolmonare
• Criptosporidiosi o isosporiasi intestinale cronica (durata superiore a 1 mese)
• Malattia da citomegalovirus (diversa da fegato, milza o linfonodi) inclusa la retinite con perdita della vista
• Istoplasmosi, disseminata o extrapolmonare
• Sarcoma di Kaposi
• Linfoma, Burkitt o immunoblastico, indipendentemente dalla posizione anatomica
• Linfoma, primario del cervello
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Toxoplasmosi cerebrale

4.2.2 Infezione da tubercolosi latente, definita come test di rilascio di interferone gamma (IGRA) positivo o borderline approvato dalla FDA.

4.2.3 Incinta o allattamento.

4.2.4 Infezione locale o sistemica attiva (definita come richiedente antibiotici sistemici o altro trattamento medico o chirurgico) al momento dell'arruolamento.

4.2.5 Uso di chemioterapia o radioterapia sistemica antitumorale, terapia immunosoppressiva o immunomodulatoria (ad es. Un elenco dei farmaci in studio proibiti è fornito nell'appendice 1 del Manuale delle operazioni (MOPS).

NOTA A: L'uso di steroidi per via inalatoria o nasale, l'equivalente di 10 mg di prednisone o meno al giorno o un ciclo di steroidi inferiore a 2 settimane non sono esclusi.

NOTA B: è consentito un singolo ciclo di crema all'1% di idrocortisone o equivalente applicato fino a 3 volte al giorno su un'area <10 pollici quadrati per <2 settimane. Gli investigatori determineranno se si prevede che altre forme di uso topico limitato di steroidi a breve termine interferiscano in modo significativo con gli obiettivi dello studio e sono quindi esclusi.

4.2.6 Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o necessità prevista di tali vaccini in qualsiasi momento durante e per 30 giorni dopo lo studio.

4.2.7 Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti del farmaco in studio o alla sua formulazione.

4.2.8 Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.

4.2.9 - Malattia grave che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio.

4.2.11 Cirrosi nota o grave malattia del fegato (ad es. Ascite, encefalopatia, anamnesi di sanguinamento da varici).

4.2.12 Epatite B attiva (HBsAg, HBV DNA o HBeAg positivi) o epatite C (anticorpo HCV positivo e RNA HCV positivo nel plasma) documentata alla visita di screening.

NOTA A: Ai fini della documentazione dello stato di epatite B, è accettabile un HBsAg o HBV DNA ottenuto nei 6 mesi precedenti e fino alla data della visita di screening TRANNE per i soggetti con un HBcAb positivo allo screening (vedere Nota B). Un HBeAg negativo durante lo stesso periodo in assenza di un HBsAg o HBV DNA non è una prova sufficiente di uno stato HBV negativo. Se un test ottenuto clinicamente non è disponibile allo screening, un HBsAg sarà disegnato insieme ad altre valutazioni in questa visita.

NOTA B: Per i soggetti con un HBcAb positivo allo screening, è richiesto un DNA dell'HBV al di sotto del limite di quantificazione in qualsiasi momento dallo screening all'ingresso nello studio.

NOTA C: Ai fini della documentazione dello stato HCV, è sufficiente un anticorpo HCV negativo ottenuto nei 6 mesi precedenti e fino alla data della visita di screening. Per qualsiasi soggetto con un anticorpo HCV positivo, è richiesta una misurazione dell'RNA dell'HCV.

4.2.13 Storia di diverticolite, perforazione intestinale, ostruzione intestinale distale o sanguinamento gastrointestinale inferiore.

4.2.14 Un regime antiretrovirale contenente maraviroc all'ingresso nello studio. 4.215 Anamnesi di un disturbo demielinizzante come la sclerosi multipla o la polineuropatia demielinizzante cronica in qualsiasi momento del passato.

4.2.16 Un livello minimo di qualsiasi inibitore della proteasi (diverso da una dose booster di ritonavir) o inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa incluso nel regime antiretrovirale del soggetto allo screening che è inferiore al limite inferiore dell'intervallo del livello minimo allo stato stazionario osservato negli studi pubblicati, secondo la Tabella 2, sotto.

Tabella 2: Cutoff dei livelli minimi di antiretrovirali selezionati Farmaco Limite inferiore dell'intervallo (i livelli al di sotto di questo allo screening sono esclusi) Efavirenz(94) 1 µg/mL Nevirapina(94) 3 µg/mL Etravirina(95) 75 ng/mL Rilpivirina(96 ) 4 ng/mL Atazanavir/r(94) 0,15 µg/mL Darunavir/r(96) 1036 ng/mL Lopinavir/r(94)

1 µg/mL Amprenavir(94) 0,4 µg/mL Fosamprenavir/r(94) 0,4 µg/mL Indinavir/r(94) 0,1 µg/mL Saquinavir SGC/r(94) 0,1 µg/mL Nelfinavir(94) 0,8 µg/ ml

4.2.17 Malattia maligna attiva, diversa da un carcinoma a cellule basali resecato della pelle.

4.2.18 Per i soggetti che acconsentono al solo prelievo di tessuto rettale:

• Storia di una diatesi emorragica di qualsiasi tipo o controindicazione per l'endoscopia gastrointestinale inferiore
• Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio. Procedure minori che coinvolgono solo il canale anale come ablazioni di condilomi, emorroidectomia e anoscopia sono consentite se autorizzate dal chirurgo responsabile.

• Necessità continuata o uso durante i 7 giorni precedenti la procedura flex-sig programmata dei seguenti farmaci:

  • Aspirina, agenti antipiastrinici sistemici o più di 4 dosi di FANS
  • Warfarin, eparina, inibitori della trombina, inibitori del fattore Xa, trombolitici e fibrinolitici sistemici. Un elenco di farmaci proibiti per la procedura flex-sig è disponibile nell'appendice del MOPS. Un ciclo ponte di eparina a basso peso molecolare a breve durata d'azione entro la finestra di 7 giorni prima della procedura in pazienti che ricevono un anticoagulante sistemico cronico che può essere tranquillamente mantenuto senza terapia anticoagulante per diversi giorni è consentito se autorizzato dall'operatore sanitario di base del soggetto e dal Istituto per la salute digestiva dell'UHCMC.
• Anomalie della mucosa colorettale, o sintomi colorettali significativi, che a parere del medico rappresentano una controindicazione alla biopsia (inclusa ma non limitata alla presenza di qualsiasi lesione irrisolta, condizione infettiva o infiammatoria della mucosa locale)