AIDS 347: Blokada IL-6 w leczonym zakażeniu HIV (IL-6)

Kryteria przyjęcia

4.1.1 Mężczyźni i kobiety w wieku 18-60 lat.

4.1.2 Umiejętność i chęć komunikowania się w języku angielskim lub hiszpańskim

4.1.3 Zdolność i gotowość podmiotu do wyrażenia świadomej zgody.

4.1.4 Zdolność i chęć dostarczenia odpowiednich informacji lokalizacyjnych.

4.1.5 Zakażenie wirusem HIV-1, udokumentowane dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub testem enzymatycznym na obecność wirusa HIV lub testem immunologicznym chemiluminescencyjnym (E/CIA) w dowolnym momencie przed rozpoczęciem badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot, drugim testem na obecność przeciwciał metodą inną niż szybki test na obecność wirusa HIV lub E/CIA; antygen HIV-1; lub miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.

4.1.6 Otrzymywanie stabilnego schematu przeciwretrowirusowego składającego się z 3 lub więcej leków należących do dwóch lub więcej klas, z których jeden musi być inhibitorem proteazy, inhibitorem integrazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bez żadnych zmian spowodowanych niepowodzeniem wirusologicznym w przeszłości 24 tygodni i bez planów zmiany schematu leczenia przeciwretrowirusowego w ciągu 40 tygodni od rejestracji. Jeśli schemat obejmuje inhibitor proteazy, częścią schematu musi być również rytonawir lub zatwierdzony środek wzmacniający, o którym wiadomo, że zwiększa minimalne poziomy inhibitora proteazy o co najmniej 50%.

UWAGA A: Zmiany schematu leczenia przeciwretrowirusowego na 8 tygodni lub dłużej przed włączeniem są dozwolone, jeśli miano HIV RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w momencie zmiany, powodem zmiany nie było podejrzenie lub udokumentowanie niepowodzenia wirusologicznego oraz wszystkie inne kryteria kontroli wirusologicznej, jak określono w kryterium 4.1.9 poniżej są spełnione.

UWAGA B: Dla celów niniejszego protokołu „zmiana spowodowana niepowodzeniem wirusologicznym” jest zdefiniowana jako dowolne z następujących zdarzeń lub ich kombinacji występujących u pacjenta, który otrzymuje nieprzerwaną skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, w tym co najmniej trzy środki należące do co najmniej dwóch klasy: a) HIV RNA w osoczu wynosi >200 kopii/ml w dwóch lub więcej kolejnych przypadkach; b) lekarz prowadzący stwierdzi, że jakakolwiek wartość RNA HIV w osoczu wskazuje lub sugeruje niepowodzenie wirusologiczne iw związku z tym zaleca modyfikację schematu leczenia pacjenta; c) test oporności genotypowej lub fenotypowej na leki przeciwretrowirusowe wykaże obecność oporności na jakikolwiek składnik schematu leczenia pacjenta, który nie występował wcześniej, aw rezultacie lekarz zaleca modyfikację schematu leczenia pacjenta.

4.1.7 Tylko dla pacjentów z dodatnim wynikiem HBcAb:

• Schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawierający jeden lub więcej z następujących leków: lamiwudynę, emtrycytabinę lub tenofowir.

4.1.8 Badanie przesiewowe liczby limfocytów T CD4+ ≥350 komórek/mm3, ale ≤1000 komórek/mm3 przeprowadzone w laboratorium posiadającym certyfikat Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub równoważny.

4.1.9 HIV-1 RNA <200 kopii/ml za każdym razem, gdy uzyskano HIV RNA w osoczu, ale nie mniej niż dwa razy, w ciągu 96 tygodni przed włączeniem.

UWAGA: Jeden miano HIV RNA w osoczu powyżej 200 kopii/ml, ale poniżej 1000 kopii w ciągu 96 tygodni poprzedzających włączenie do badania jest dopuszczalny, jeśli towarzyszą mu dwa pomiary, z których oba są poniżej 200 kopii. HIV-1 RNA podczas badania przesiewowego musi wynosić <50 kopii/ml.

4.1.10 Następujące wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 60 dni przed wjazdem:

• Hgb ≥10 g/dl
• Liczba płytek >100 000/mm3
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥2000 komórek/mm3
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) [transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy] <1,5x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) [transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy] <1,5x GGN
• W przypadku pacjentów, którzy wyrażą zgodę na pobranie próbki tkanki z odbytnicy: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,7
• Bilirubina całkowita <3,0 mg/dl, Z WYJĄTKIEM osób otrzymujących atazanawir
• Dla osób otrzymujących atazanawir: bilirubina bezpośrednia ≤1,0 mg/dl
• Wyliczony GFR ≥60 ml/min/1,73 m2

4.1.11 Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w momencie włączenia do badania i muszą potwierdzić, że nie zamierzają zajść w ciążę w czasie trwania badania.

UWAGA: Dla celów niniejszego protokołu, kobieta o potencjale rozrodczym jest zdefiniowana jako osoba, która osiągnęła pierwszą miesiączkę, nie była po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała w ciągu ostatnich 24 miesięcy) oraz nie zostało poddane sterylizacji chirurgicznej (np. histerektomii, podwiązaniu jajowodów lub obustronnemu wycięciu jajników).

4.1.12 Kobiety w wieku rozrodczym uczestniczące w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej z następujących form kontroli urodzeń przez co najmniej 30 dni przed włączeniem do badania do 30 dni po ostatniej wizycie w ramach badania:

• Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym

PLUS co najmniej jedno z poniższych:

• Zatwierdzona przez FDA miedziana wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), np. ParaGard® lub zatwierdzona przez FDA wkładka domaciczna uwalniająca hormony, np. Mirena®
• Przezskórny hormonalny środek antykoncepcyjny zatwierdzony przez FDA, np. Ortho-Evra®
• Zatwierdzony przez FDA hormonalny środek antykoncepcyjny do wstrzykiwania, np. Depo-Provera®
• Zatwierdzony przez FDA hormonalny środek antykoncepcyjny w postaci krążka dopochwowego, np. NuvaRing®
• Zatwierdzony przez FDA wszczepialny hormonalny środek antykoncepcyjny, np. Implanon® lub Jadelle®

UWAGA A: Doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, złożone lub zawierające wyłącznie progestagen, nie są akceptowane jako druga metoda antykoncepcji.

UWAGA B: Kobiety w wieku rozrodczym, które stosują hormonalny środek antykoncepcyjny niewymieniony powyżej, mogą rozważyć zmianę środka antykoncepcyjnego na jeden z zatwierdzonych form, ale będą musiały to zrobić w porozumieniu z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej. Badacze nie będą przepisywać ani zalecać uczestnikom badania określonej formy antykoncepcji. Badanie nie pokrywa kosztów środków antykoncepcyjnych.

4.1.13 Kobiety, które nie mają potencjału rozrodczego [tj. kobiety, które były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną (np. histerektomię, podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników)] kwalifikują się bez wymogu użycia środka antykoncepcyjnego. Akceptowalną dokumentacją sterylizacji, innych metod antykoncepcji, menopauzy i potencjału rozrodczego jest historia zgłoszona przez pacjentkę w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym.

4.1.14 Badacze muszą ustalić, że pacjenci mają do dyspozycji co najmniej jeden w pełni aktywny schemat inny niż schemat, który otrzymują w momencie włączenia do badania. Określenie, czy alternatywny schemat jest dostępny, musi uwzględniać zarówno historię antyretrowirusową pacjenta, jak i wszelkie wcześniej uzyskane testy oporności. Ważny alternatywny schemat musi spełniać zalecenia dotyczące aktywnego schematu przedstawione w aktualnych wytycznych DHHS dotyczących stosowania środków przeciwretrowirusowych u dorosłych i młodzieży zakażonych HIV-1 (93).

Kryteria wyłączenia

4.2.1 Historia jednej z następujących infekcji oportunistycznych w dowolnym momencie w przeszłości, potwierdzona diagnozą zgłoszoną przez pacjenta lub udokumentowaną przez lekarza ORAZ rozpoczęciem określonego leczenia, jeśli dotyczy:

• Gruźlica, płucna lub pozapłucna
• Zakażenie prątkami niegruźliczymi, rozsiane lub pozapłucne
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii
• Kokcydioidomikoza, rozsiana lub pozapłucna
• Kryptokokoza pozapłucna
• Kryptosporydioza lub izosporioza, przewlekła choroba jelit (trwająca dłużej niż 1 miesiąc)
• Choroba wywołana wirusem cytomegalii (inna niż wątroba, śledziona lub węzły chłonne), w tym zapalenie siatkówki z utratą wzroku
• Histoplazmoza, rozsiana lub pozapłucna
• mięsak Kaposiego
• Chłoniak Burkitta lub immunoblastyczny, niezależnie od lokalizacji anatomicznej
• Chłoniak pierwotny mózgu
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
• Toksoplazmoza mózgu

4.2.2 Utajone zakażenie gruźlicą, zdefiniowane jako pozytywny lub graniczny test uwalniania interferonu gamma (IGRA), zatwierdzony przez FDA.

4.2.3 Ciąża lub karmienie piersią.

4.2.4 Aktywne zakażenie miejscowe lub ogólnoustrojowe (zdefiniowane jako wymagające ogólnoustrojowych antybiotyków lub innego leczenia medycznego lub chirurgicznego) w momencie włączenia.

4.2.5 Stosowanie ogólnoustrojowej chemioterapii lub radioterapii przeciwnowotworowej, terapii immunosupresyjnej lub immunomodulacyjnej (np. interferony, antagoniści czynnika martwicy nowotworu, interleukiny) lub jakiejkolwiek eksperymentalnej terapii w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania lub dalszym wskazaniem do przyjmowania takich leków. Lista zabronionych badanych leków znajduje się w załączniku 1 do Podręcznika Operacyjnego (MOPS).

UWAGA A: Stosowanie sterydów wziewnych lub donosowych, w dawce równoważnej 10 mg prednizonu lub mniejszej dziennie lub krócej niż 2-tygodniowe stosowanie sterydów nie jest wykluczeniem.

UWAGA B: Dozwolona jest pojedyncza seria 1% kremu z hydrokortyzonem lub jego odpowiednika, stosowana do 3 razy dziennie na powierzchnię <10 cali kwadratowych przez <2 tygodnie. Badacze ustalą, czy oczekuje się, że inne formy ograniczonego, krótkotrwałego miejscowego stosowania sterydów będą znacząco kolidować z celami badania, a zatem należy je wykluczać.

4.2.6 Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania lub przewidywane zapotrzebowanie na takie szczepionki w dowolnym momencie w trakcie i przez 30 dni po badaniu.

4.2.7 Znana alergia/wrażliwość lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki badanego leku lub jego preparatu.

4.2.8 Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.

4.2.9 Poważna choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji w ciągu 45 dni przed włączeniem do badania.

4.2.11 Rozpoznana marskość wątroby lub ciężka choroba wątroby (np. wodobrzusze, encefalopatia, krwawienia z żylaków w wywiadzie).

4.2.12 Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg, HBV DNA lub HBeAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i dodatni HCV RNA w osoczu) udokumentowane podczas wizyty przesiewowej.

UWAGA A: W celu udokumentowania stanu wirusowego zapalenia wątroby typu B, HBsAg lub HBV DNA uzyskane w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową i do tej daty jest dopuszczalne Z WYJĄTKIEM osób z dodatnim wynikiem HBcAb podczas badania przesiewowego (patrz Uwaga B). Ujemny wynik HBeAg w tym samym okresie przy braku HBsAg lub HBV DNA nie jest wystarczającym dowodem na status HBV-ujemny. Jeśli klinicznie uzyskany test nie jest dostępny podczas badania przesiewowego, podczas tej wizyty zostanie pobrany HBsAg wraz z innymi ocenami.

UWAGA B: W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem HBcAb podczas badania przesiewowego wymagane jest miano DNA HBV poniżej granicy oznaczalności w dowolnym momencie od badania przesiewowego do włączenia do badania.

UWAGA C: Do udokumentowania statusu HCV wystarczy ujemny wynik badania przeciwciał HCV uzyskany w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową i do tej daty. W przypadku każdego pacjenta z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV wymagany jest pomiar HCV RNA.

4.2.13 Historia zapalenia uchyłków, perforacji jelit, niedrożności dystalnej części jelita lub krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego.

4.2.14 Schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawierający marawirok na początku badania. 4.215 Historia choroby demielinizacyjnej, takiej jak stwardnienie rozsiane lub przewlekła polineuropatia demielinizacyjna, kiedykolwiek w przeszłości.

4.2.16 Najmniejszy poziom jakiegokolwiek inhibitora proteazy (innego niż dawka przypominająca rytonawiru) lub nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy w schemacie przeciwretrowirusowym pacjenta podczas badania przesiewowego, który jest poniżej dolnej granicy zakresu minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym obserwowanego w opublikowanych badaniach, zgodnie z Tabelą 2 poniżej.

Tabela 2: Punkty odcięcia wybranych minimalnych stężeń przeciwretrowirusowych Lek Dolna granica zakresu (stężenia poniżej tego w badaniach przesiewowych wykluczają) Efawirenz(94) 1 µg/ml Newirapina(94) 3 µg/ml Etrawiryna(95) 75 ng/ml Rylpiwiryna(96 ) 4 ng/ml Atazanawir/r(94) 0,15 µg/ml Darunawir/r(96) 1036 ng/ml Lopinawir/r(94)

1 µg/ml Amprenawir(94) 0,4 µg/ml Fosamprenawir/r(94) 0,4 µg/ml Indynawir/r(94) 0,1 µg/ml Sakwinawir SGC/r(94) 0,1 µg/ml Nelfinawir(94) 0,8 µg/ ml

4.2.17 Aktywna choroba nowotworowa inna niż wycięty rak podstawnokomórkowy skóry.

4.2.18 W przypadku pacjentów, którzy wyrażają zgodę na poddanie się wyłącznie próbkowaniu tkanki z odbytnicy:

• Historia jakiejkolwiek skazy krwotocznej lub przeciwwskazania do endoskopii dolnego odcinka przewodu pokarmowego
• Duża operacja przewodu pokarmowego w ciągu 45 dni przed włączeniem do badania. Drobne zabiegi obejmujące tylko kanał odbytu, takie jak ablacje kłykcin, hemoroidektomia i anoskopia, są dozwolone, jeśli zostały zatwierdzone przez odpowiedzialnego chirurga.

• Ciągła potrzeba lub stosowanie w ciągu 7 dni przed planowaną procedurą flex-sig następujących leków:

  • Aspiryna, ogólnoustrojowe leki przeciwpłytkowe lub więcej niż 4 dawki NLPZ
  • Warfaryna, heparyna, inhibitory trombiny, inhibitory czynnika Xa oraz ogólnoustrojowe leki tromobolityczne i fibrynolityczne. Lista leków zabronionych do zabiegu flex-sig znajduje się w załączniku MOPS. Cykl pomostowy krótkodziałającej heparyny drobnocząsteczkowej w ciągu 7 dni przed zabiegiem u pacjentów otrzymujących przewlekły ogólnoustrojowy lek przeciwzakrzepowy, u których można bezpiecznie stosować leki przeciwzakrzepowe przez kilka dni, jest dozwolony pod warunkiem uzyskania zgody lekarza pierwszego kontaktu i lekarza Instytut Zdrowia Trawiennego UHCMC.
• Nieprawidłowości błony śluzowej jelita grubego lub istotne objawy jelita grubego, które w opinii klinicysty stanowią przeciwwskazanie do biopsji (w tym m.in. obecność nieuleczalnego urazu, stanu zakaźnego lub zapalnego miejscowej błony śluzowej)