Lymphocytes T activés exprimant des CAR, tumeurs malignes CD19+ en rechute post-Allo HSCT (CARPASCIO) (CARPASCIO)
Étude de phase I sur les lymphocytes T activés exprimant des récepteurs antigéniques chimériques pour le traitement des tumeurs malignes positives au CD19 en rechute post-greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques infusées uniquement après la greffe (CARPASCIO)
Les patients ont un type de cancer des ganglions lymphatiques appelé lymphome non hodgkinien (LNH), leucémie lymphoïde aiguë (LAL) ou leucémie lymphoïde chronique (LLC) (ces maladies seront appelées « lymphome » ou « leucémie »). Le lymphome ou la leucémie est réapparu ou n'a pas disparu après le traitement (y compris le meilleur traitement connu pour ces cancers). Parce qu'il n'y a pas de traitement standard pour ce cancer à l'heure actuelle, les sujets sont invités à se porter volontaires pour participer à une étude de recherche sur le transfert de gènes utilisant des cellules immunitaires spéciales.
Le corps a différentes façons de combattre les infections et les maladies. Aucun moyen ne semble parfait pour lutter contre les cancers. Cette étude de recherche combine deux façons différentes de combattre la maladie, les anticorps et les cellules T, en espérant qu'elles fonctionneront ensemble. Les anticorps et les lymphocytes T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancers ; ils se sont montrés prometteurs, mais n'ont pas été assez puissants pour guérir la plupart des patients.
Les lymphocytes T peuvent tuer les cellules tumorales, mais il n'y en a normalement pas assez pour tuer toutes les cellules tumorales. Certains chercheurs ont prélevé des lymphocytes T dans le sang d'une personne, en ont cultivé davantage en laboratoire, puis les ont restitués à la personne.
L'anticorps utilisé dans cette étude est appelé anti-CD19. Cet anticorps adhère aux cellules cancéreuses à cause d'une substance à l'extérieur de ces cellules appelée CD19. Les anticorps CD19 ont été utilisés pour traiter les personnes atteintes de lymphome et de leucémie. Pour cette étude, l'anticorps CD19 a été modifié de sorte qu'au lieu de flotter librement dans le sang, il est maintenant lié aux cellules T. Lorsqu'un anticorps est joint à une cellule T de cette manière, on l'appelle un récepteur chimérique. Les lymphocytes T contiendront également du CD28, qui stimule les cellules T et les fait durer plus longtemps.
Le traitement avec les lymphocytes T chimériques récepteurs CD19/CD28 a eu une activité contre le lymphome et la leucémie lorsque les cellules sont fabriquées à partir de patients affectés par ces maladies. Dans cette étude, les chercheurs vont voir si ce traitement fonctionne encore mieux lorsqu'ils fabriquent ces cellules à partir d'un donneur de cellules souches en bonne santé. Si les chercheurs ne sont pas en mesure de prélever du sang sur le donneur de cellules souches, ils prélèveront du sang sur le sujet pour fabriquer les lymphocytes T chimériques récepteurs CD19/CD28.
Ces lymphocytes T récepteurs chimériques CD19/CD28 sont des produits expérimentaux non approuvés par la FDA.
Le but de cette étude est de trouver la plus grande dose de cellules T chimériques qui soit sans danger, de voir combien de temps durent les cellules T avec ce récepteur chimérique, d'apprendre quels sont les effets secondaires et de voir si cette thérapie pourrait aider les personnes atteintes de lymphome. ou une leucémie après une greffe de cellules souches d'un donneur.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le sujet ou son donneur donnera du sang pour fabriquer des lymphocytes T chimériques récepteurs CD19/CD28 en laboratoire. Ces cellules seront cultivées et congelées. Pour fabriquer les lymphocytes T, le sang du donneur/sujet sera stimulé avec des facteurs de croissance pour faire croître les lymphocytes T. Pour que l'anticorps CD19 avec CD28 se fixe à la surface de la cellule T, un gène d'anticorps sera inséré dans la cellule T. Cela se fait avec un virus appelé rétrovirus qui a été fabriqué pour cette étude et qui transportera le gène de l'anticorps dans la cellule T. Ce virus aide également les enquêteurs à trouver les lymphocytes T dans le sang à l'aide d'un test de laboratoire spécial. Les sujets seront suivis pendant un total de 15 ans pour voir s'il y a des effets secondaires à long terme du transfert de gènes.
Lorsqu'un sujet s'inscrit à cette étude, il se verra attribuer une dose de lymphocytes T chimériques récepteurs CD19/CD28 et ne devrait pas recevoir d'autre traitement anticancéreux avant 6 semaines après la perfusion cellulaire.
Plusieurs études suggèrent que les cellules T infusées ont besoin d'espace pour pouvoir proliférer et accomplir leurs fonctions et que cela peut ne pas se produire s'il y a trop d'autres cellules T en circulation. De ce fait, si le niveau de cellules T circulantes du sujet est relativement élevé, il peut recevoir un traitement avec du cyclophosphamide (Cytoxan) et de la fludarabine (médicaments chimiothérapeutiques) avant les cellules T. Si le sujet reçoit déjà une chimiothérapie, cela peut ne pas être nécessaire.
Le sujet recevra une injection de cellules dans la veine par voie intraveineuse à la dose assignée. L'injection prendra jusqu'à 10 minutes. Le personnel de recherche suivra le sujet à la clinique après l'injection pendant 4 heures maximum. Si après une période d'évaluation de 4 à 6 semaines après la perfusion, le sujet semble éprouver un bénéfice (confirmé par des études radiologiques, un examen physique et/ou des symptômes), il peut être en mesure de recevoir jusqu'à 5 doses supplémentaires du Cellules T. Ces perfusions supplémentaires seraient espacées d'au moins 4 à 6 semaines et à la même dose reçue la première fois ou à une dose inférieure.
Il y aura des tests médicaux pendant et après le traitement. Pour en savoir plus sur le fonctionnement des lymphocytes T-récepteurs chimériques CD19 et leur durée de vie dans le corps, du sang supplémentaire sera prélevé.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
APPROVISIONNEMENT
- Groupe A : CD19+ B-ALL subissant une HSCT allogénique ou Groupe B : CD19+ B cell CLL ou NHL subissant une HSCT allogénique
- Espérance de vie ≥12 semaines.
- Le patient a un donneur approprié identifié pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques
TRAITEMENT
- Tout patient, quel que soit son sexe ou son âge, atteint de LAL-B CD19+ subissant une GCSH allogénique (Groupe A) OU tout patient, quel que soit son sexe ou son âge, atteint de LLC-B CD19+ ou d'un LNH subissant une GCSH allogénique (Groupe B)
Maladie résiduelle au moment de la greffe (volumineuse ou minime) ou rechute post-greffe mise en évidence par la positivité de la PCR, des anomalies cytogénétiques spécifiques, une population anormale à la cytométrie en flux ou une augmentation des blastes à la biopsie de la moelle osseuse ou dans le sang périphérique. La MRD sera définie comme la détection dans le sang ou la moelle de l'un des éléments suivants :
- Tout marqueur spécifique de la leucémie (tel que t(9:22) ou t(4:11)) documenté dans les cellules leucémiques du patient avant la greffe lors d'une évaluation post-greffe.
- Un réarrangement des immunoglobulines connu pour être un marqueur de la maladie chez ce patient après la greffe.
- Un phénotype post-greffe spécifique à la leucémie à un niveau ≥ 0,01 %
- Chimérisme donneur mixte (tous niveaux)
- Espérance de vie ≥ 6 semaines
- Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50 %.
- Bilirubine ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale.
- AST ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale.
- GFR estimé > 50 mL/min
- Hgb ≥ 7,0 (peut être une valeur transfusée)
- Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
- Les patientes sexuellement actives doivent être disposées à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant l'étude et pendant 6 mois après la perfusion d'ATL. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.
- Produits de lymphocytes T activés du sang périphérique allogéniques disponibles avec >= 15 % d'expression de CD19.CAR-CD28ζ déterminée par cytométrie en flux (la dose de cellules est basée sur le nombre total de cellules et non sur le nombre de cellules antileucémiques individuelles).
- Aucune autre thérapie antitumorale expérimentale pendant un mois avant l'entrée dans cette étude.
- Les patients ou les tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Infection intercurrente sévère.
- Preuve de GVHD> grade II.
- Enceinte ou allaitante.
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines.
- Prend actuellement des corticostéroïdes (> 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) pour le traitement de la GVHD.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Sous-groupe A1
Les patients atteints de LAL à cellules B résiduelle ou en rechute et avec un donneur apparenté compatible HLA recevront des cellules T CD19.CAR-CD28Z - escalade de dose 1
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Les patients recevront l'un des niveaux de dose suivants : Niveau de dose 1 : 5 × 10 ^ 5 cellules/kg Niveau de dose 2 : 1 × 10 ^ 6 cellules/kg Niveau de dose 3 : 5 × 10 ^ 6 cellules/kg |
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Expérimental: Sous-groupe B1
Les patients atteints d'autres tumeurs malignes à cellules B et avec un donneur apparenté compatible HLA recevront des cellules T CD19.CAR-CD28Z - escalade de dose 1
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Les patients recevront l'un des niveaux de dose suivants : Niveau de dose 1 : 5 × 10 ^ 5 cellules/kg Niveau de dose 2 : 1 × 10 ^ 6 cellules/kg Niveau de dose 3 : 5 × 10 ^ 6 cellules/kg |
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Expérimental: Sous-groupe A2
Les patients atteints de LAL à cellules B résiduelle ou en rechute et avec un donneur non apparenté ou HLA incompatible recevront des cellules T CD19.CAR-CD28Z - escalade de dose 2
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Les patients recevront l'une des doses suivantes : Dose niveau un : 1x10^5 cellules/kg Niveau de dose 2 : 5x10^5 cellules/kg Niveau de dose 3 : 1x10^6 cellules/kg |
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Expérimental: Sous-groupe B2
Les patients atteints d'autres tumeurs malignes à cellules B et avec un donneur non apparenté ou HLA incompatible recevront des cellules T CD19.CAR-CD28Z - escalade de dose 2
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Les patients recevront l'une des doses suivantes : Dose niveau un : 1x10^5 cellules/kg Niveau de dose 2 : 5x10^5 cellules/kg Niveau de dose 3 : 1x10^6 cellules/kg |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose
Délai: 6 semaines
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La toxicité est évaluée à l'aide du CTCAE, version 4.0. La toxicité limitant la dose (DLT) sera définie comme l'un des éléments suivants qui N'EST PAS (1) préexistant, ou (2) dû à une infection (à laquelle les patients atteints de LLC et de LNH sont prédisposés), ou (3) dû à une maladie sous-jacente malignité, et qui peut, après consultation de la FDA lorsque cela est indiqué, être considéré comme possiblement, probablement ou définitivement lié aux produits cellulaires à l'étude :
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6 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients avec une réponse tumorale
Délai: 8 semaines
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Nous résumerons la réponse tumorale par les taux de réponse globaux.
La charge tumorale sera mesurée avant et après la thérapie par les lymphocytes T.
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8 semaines
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Fréquence des produits de lymphocytes T
Délai: Jusqu'à 15 ans
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La fréquence des cellules T transduites avec le vecteur (cellules T exprimant CD19.CAR-CD28z) sera résumée aux points de temps pré et post-infusion.
Des tracés de courbes de croissance seront générés pour illustrer graphiquement les schémas d'expansion des lymphocytes T.
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Jusqu'à 15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Maladies du système immunitaire
- Infections
- Maladies virales
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Infections par le virus de l'ADN
- Maladies lymphatiques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome à cellules B
- Lymphome
- Leucémie, Lymphoïde
- Leucémie
- Infections par le virus Epstein-Barr
- Infections à Herpesviridae
- Infections virales tumorales
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Lymphome de Burkitt
- Lymphome non hodgkinien
- Leucémie, cellule B
Autres numéros d'identification d'étude
- H-33133 CARPASCIO
- CARPASCIO (Autre identifiant: Baylor College of Medicine)
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