Un essai de phase 2 sur le régorafénib en tant qu'agent unique chez des patients atteints d'un carcinome des voies biliaires/cholangiocarcinome avancé et métastatique chez qui la chimiothérapie de première intention a échoué

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome/cholangiocarcinome des voies biliaires (y compris les maladies primaires intra- et extra-hépatiques) ; la confirmation pathologique peut provenir du site primaire ou métastatique
• Doit avoir une maladie métastatique localement avancée ou distante qui n'est pas curable chirurgicalement
• Échec de la chimiothérapie de première intention (y compris la thérapie systémique et loco-régionale).
• Âge ≥ 18 ans.
• Espérance de vie d'au moins ≥ 12 semaines (3 mois).
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction adéquate du foie, des reins et de la moelle osseuse, évaluée par les exigences de laboratoire suivantes :

  • Bilirubine totale ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) (le stent biliaire ou le drainage biliaire percutané sont autorisés en cas d'obstruction biliaire liée au cancer)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5,0 x LSN
  • Limite de phosphastase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN pour les sujets présentant une atteinte intrahépatique de leur cancer)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x la LSN
  • Rapport international normalisé (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation n'existe. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale).
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000 /mm3
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL,
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3.
  • La transfusion sanguine pour répondre aux critères d'inclusion ne sera pas autorisée.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les femmes post-ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse.
• Les patients (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser la méthode de contraception à double barrière à partir de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai.

Critère d'exclusion:

• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les sujets définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à reprendre l'étude.
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique ≥ 140 mm Hg ou pression diastolique ≥ 90 mm Hg lors de mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.

• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

  • Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > Classe II
  • Maladie coronarienne active.
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine.
  • Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant la randomisation ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ Grade 3 dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Patients présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
• Exposition antérieure à un ou plusieurs inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF),
• Patients atteints d'un cancer non traité auparavant ou concomitant dont le site primitif ou l'histologie est distinct du cancer des voies biliaires, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire traité ou de la tumeur superficielle de la vessie. Les patients survivants d'un cancer qui a été traité curativement et sans signe de maladie depuis plus de 3 ans avant l'enregistrement sont autorisés. Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant l'inscription).
• Patients atteints de phéochromocytome.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique ou active nécessitant un traitement antiviral.
• Infection en cours > Grade 2.
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques.
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse.
• Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
• Degré de déshydratation ≥1
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
• Protéinurie ≥ Grade 3 (> 3,5 g/24 heures, mesurée par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire).
• Signes et symptômes actifs de maladie pulmonaire interstitielle épanchement pleural ou ascite entraînant une insuffisance respiratoire (dyspnée de grade ≥ 2).
• Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée).
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'une des classes de médicaments à l'étude.
• Toute condition de malabsorption.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai.
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale) autre que le traitement à l'étude régorafenib. Cependant, la radiothérapie externe palliative (XRT) sur les lésions non ciblées est autorisée.
• Utilisation antérieure de régorafenib.
• Utilisation simultanée d'un autre médicament expérimental ou thérapie par dispositif (c'est-à-dire en dehors du traitement à l'étude) pendant ou dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription (le stent biliaire ou le drainage biliaire percutané ne sont pas inclus).
• Utilisation de tout remède à base de plantes (par ex. Millepertuis [Hypericum perforatum])