Испытание фазы 2 регорафениба в качестве монотерапии у пациентов с распространенной и метастатической карциномой/холангиокарциномой желчевыводящих путей, у которых химиотерапия первой линии оказалась неэффективной

Критерии включения:

• гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы/холангиокарциномы желчевыводящих путей (включая первичные внутри- и внепеченочные заболевания); патологическое подтверждение может быть из первичного или метастатического очага
• Должно быть местно-распространенное или отдаленное метастатическое заболевание, не поддающееся хирургическому лечению.
• Неэффективность химиотерапии первой линии (включая системную и местно-регионарную терапию).
• Возраст ≥ 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее ≥ 12 недель (3 месяцев).
• Состояние производительности ECOG ≤ 1

• Адекватная функция печени, почек и костного мозга, оцениваемая по следующим лабораторным требованиям:

  • Общий билирубин ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ULN) (билиарное стентирование или чрескожный билиарный дренаж разрешены при обструкции желчевыводящих путей, связанной с раком)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5,0 x ВГН
  • Предел щелочной фосфатазы ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN для субъектов с внутрипеченочным поражением их рака)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. (Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств лежащих в основе отклонений в параметрах свертывания крови. Будет проводиться тщательный мониторинг по крайней мере еженедельных оценок до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи).
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3
  • Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл,
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3.
  • Переливание крови для соответствия критериям включения не допускается.
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, не обязаны проходить тест на беременность.
• Пациенты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование метода двойного барьера для контроля над рождаемостью, начиная с момента подписания МКФ и по крайней мере в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Субъектам, навсегда исключенным из участия в исследовании, не будет разрешено повторно участвовать в исследовании.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥90 мм рт.ст. при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > Класс II
  • Активная ишемическая болезнь сердца.
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина.
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия в течение 3 мес до рандомизации или инфаркт миокарда в течение 6 мес до рандомизации.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ 3 степени в течение 4 недель до регистрации.
• Пациенты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев после регистрации в исследовании.
• Предыдущее воздействие ингибитора(ов) сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF),
• Пациенты с любым ранее нелеченым или сопутствующим раком, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака желчевыводящих путей, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Допускаются пациенты, перенесшие рак, который был вылечен радикально, и без признаков заболевания в течение более 3 лет до регистрации. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до регистрации).
• Больные феохромоцитомой.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущая хроническая или активная инфекция гепатита В или С, требующая лечения противовирусной терапией.
• Продолжающаяся инфекция > степени 2.
• Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек.
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости.
• Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа.
• Степень обезвоживания ≥1
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Протеинурия ≥ 3 степени (> 3,5 г/24 часа, измеренное по соотношению белок/креатинин в моче в случайной пробе мочи).
• Активные признаки и симптомы интерстициального заболевания легких, плевральный выпот или асцит, вызывающие нарушение дыхания (≥ 2 степени одышки).
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы).
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из классов исследуемых препаратов.
• Любое состояние мальабсорбции.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения регорафенибом. Однако разрешена паллиативная дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) нецелевых поражений.
• Предшествующее использование регорафениба.
• Одновременное использование другого исследуемого препарата или устройства для терапии (т. е. вне исследуемого лечения) во время или в течение 28 дней до регистрации
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до регистрации (стентирование желчных путей или чрескожное дренирование желчных путей не включены).
• Использование любого растительного лекарственного средства (например, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum])