Um estudo de fase 2 do regorafenibe como agente único em pacientes com carcinoma/colangiocarcinoma avançado e metastático do trato biliar que falharam na quimioterapia de primeira linha

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma/colangiocarcinoma do trato biliar (incluindo doenças intra e extra-hepáticas primárias); a confirmação patológica pode ser do local primário ou metastático
• Deve ter doença metastática localmente avançada ou distante que não seja curável cirurgicamente
• Falha na quimioterapia de primeira linha (incluindo terapia sistêmica e local-regional).
• Idade ≥ 18 anos.
• Expectativa de vida de pelo menos ≥ 12 semanas (3 meses).
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Função adequada do fígado, rins e medula óssea, avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais:

  • Bilirrubina total ≤ 3,0 x o limite superior do normal (LSN) (stent biliar ou drenagem biliar percutânea são permitidos para obstrução biliar relacionada ao câncer)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5,0 x LSN
  • Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN para indivíduos com envolvimento intra-hepático de seu câncer)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão de atendimento local).
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 /mm3
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL,
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3.
  • Não será permitida transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez.
• Os pacientes (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar o método de barreira dupla de controle de natalidade começando na assinatura do TCLE até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar o formulário de consentimento informado por escrito. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Indivíduos permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para reingressar no estudo.
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica ≥140 mm Hg ou pressão diastólica ≥ 90 mm Hg em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal.

• Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Classe II
  • Doença arterial coronariana ativa.
  • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.
  • Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente dentro de 3 meses antes da randomização ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ Grau 3 dentro de 4 semanas antes do registro.
• Pacientes com eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após o registro no estudo.
• Exposição prévia a inibidor(es) do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF),
• Pacientes com qualquer tipo de câncer não tratado anteriormente ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia do câncer do trato biliar, exceto câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado ou tumor superficial da bexiga. São permitidos pacientes que sobreviveram a um câncer tratado curativamente e sem evidência de doença por mais de 3 anos antes do registro. Todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes do registro).
• Pacientes com feocromocitoma.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção atual crônica ou ativa por hepatite B ou C que requer tratamento com terapia antiviral.
• Infecção contínua > Grau 2.
• Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos.
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea.
• Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
• Grau de Desidratação ≥1
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
• Proteinúria ≥ Grau 3 (> 3,5 g/24 horas, medido pela relação proteína:creatinina na urina em uma amostra aleatória de urina).
• Sinais e sintomas ativos de doença pulmonar intersticial, derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ grau 2 de dispneia).
• História de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea).
• Alergia conhecida ou suspeita ou hipersensibilidade a qualquer uma das classes de drogas do estudo.
• Qualquer condição de má absorção.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) além do tratamento em estudo regorafenibe. No entanto, a radioterapia paliativa externa (XRT) para lesões não direcionadas é permitida.
• Uso prévio de regorafenibe.
• Uso concomitante de outro medicamento experimental ou terapia de dispositivo (ou seja, fora do tratamento do estudo) durante ou dentro de 28 dias antes do registro
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao registro (stent biliar ou drenagem biliar percutânea não estão incluídos).
• Uso de qualquer remédio herbal (por exemplo, Erva de São João [Hypericum perforatum])