Une étude de phase Ib de désescalade de dose avec BYL719 chez des patientes préménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique (B-YOND)

Critère d'intégration:

• Le patient a un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein
• Le patient a des preuves radiologiques ou objectives d'un cancer du sein inopérable localement avancé ou métastatique
• Le patient a un cancer du sein HER2 négatif (basé sur le dernier échantillon de tumeur analysé)
• Le patient a un cancer du sein ER positif et / ou PgR positif par des tests de laboratoire locaux

• La patiente est préménopausée. Le statut préménopausique est défini comme suit :

  1. la patiente a eu ses dernières menstruations au cours des 12 derniers mois, OU
  2. si vous avez pris du tamoxifène au cours des 3 derniers mois, avec un taux plasmatique d'œstradiol ≥ 10 pg/mL et de FSH ≤ 40 UI/l ou dans la plage préménopausique, selon la définition du laboratoire local, OU
  3. en cas d'aménorrhée induite par la chimiothérapie, avec un estradiol plasmatique ≥ 10 pg/mL) et/ou FSH ≤ 40 UI/l ou dans la plage préménopausique selon la définition du laboratoire local.
• Le patient n'a pas d'antécédents d'hormonothérapie dans le cadre métastatique.

Noter:

• Les patients qui ont reçu une hormonothérapie orale d'une durée inférieure à 3 semaines ou ≤ 1 injection d'agoniste de la LHRH et interrompue pour une raison autre que suspecte ou signe de progression de la maladie sont éligibles
• Un traitement adjuvant par tamoxifène en monothérapie et analogue de la LHRH en monothérapie est autorisé. Les patients qui ont reçu du tamoxifène plus un agoniste/antagoniste de la LH-RH dans le cadre adjuvant sont éligibles à condition qu'ils commencent le traitement expérimental au moins 12 mois après la dernière dose de tamoxifène ou d'agoniste/antagoniste de la LH-RH, selon la dernière éventualité.

• Les patients qui étaient déjà sous traitement par bisphosphonates peuvent continuer à prendre des bisphosphonates.

  • Le patient a reçu ≤ 1 ligne de chimiothérapie antérieure pour MBC
  • Pour les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur, des preuves radiologiques ou objectives de récidive ou de progression au cours ou après le dernier traitement systémique sont nécessaires
  • Le patient doit avoir selon RECIST 1.1 :
• maladie mesurable ou

• lésions osseuses lytiques ou mixtes (lytiques + blastiques) non mesurables en l'absence de maladie mesurable.

  • Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :
  • Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≦ 2 que l'investigateur estime stable au moment du dépistage.
  • La patiente a un test de grossesse sérique négatif (β-hCG) dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

• La patiente est ménopausée.
• Le patient a déjà reçu des traitements endocriniens dans le cadre métastatique.
• Le patient a déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de PI3K, des inhibiteurs d'AKT, des inhibiteurs de mTOR
• Le patient a reçu plus d'une ligne de chimiothérapie pour une maladie métastatique
• Le patient a des métastases symptomatiques du SNC
• Patient ayant reçu une radiothérapie à champ large ≦ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour palliation ≦ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (à l'exception de l'alopécie alopécie)
• Le patient n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• Le patient reçoit actuellement un traitement croissant ou chronique (> 5 jours) avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur, car l'administration chronique de corticostéroïdes (> 5 jours) peut induire le CYP3A4
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3A. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début de la phase de traitement.
• Le patient a un score ≧ 12 au questionnaire PHQ-9
• Le patient sélectionne une réponse de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 du questionnaire PHQ-9 concernant le potentiel de pensées ou d'idéations suicidaires (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Le patient a un score sur l'échelle d'humeur GAD-7 ≧ 15
• Le patient a des antécédents médicalement documentés ou un épisode dépressif majeur actif, un trouble bipolaire (I ou II), un trouble obsessionnel-compulsif, une schizophrénie, des antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire ou d'idéation meurtrière (par ex. risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui) ou les patients présentant des troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le DSM-IV) ne sont pas éligibles.
• Le patient a ≧ Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) anxiété de grade 3
• Le patient a une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque
• Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, comme déterminé par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO)

• Le patient présente l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes

  1. Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  2. Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  3. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  4. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
  5. Le patient a un QTcF > 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
• Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu de prolonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le début du traitement.
• Le patient a une maladie pulmonaire chronique, y compris une dyspnée au repos quelle qu'en soit la cause ou une maladie pulmonaire interstitielle.