Fázis Ib dózis-deeszkalációs vizsgálat BYL719-cel lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő premenopauzális betegeknél (B-YOND)

Bevételi kritériumok:

• A betegnél szövettani és/vagy citológiailag megerősített mellrák diagnózisa van
• A betegnek radiológiai vagy objektív bizonyítéka van inoperábilis lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákra
• A betegnek HER2-negatív emlőrákja van (a legutóbb elemzett tumorminta alapján)
• Helyi laboratóriumi vizsgálatok szerint a beteg ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív emlőrákos

• A beteg premenopauzás. A premenopauzális állapot a következőképpen definiálható:

  1. a páciensnek az elmúlt 12 hónapban volt utoljára menstruációja, VAGY
  2. ha az elmúlt 3 hónapban tamoxifent kapott, plazma ösztradiol ≥10 pg/ml és FSH ≤40 NE/l vagy premenopauzális tartományban, a helyi laboratóriumi meghatározás szerint, VAGY
  3. kemoterápia által kiváltott amenorrhoea esetén plazma ösztradiol ≥10 pg/mL) és/vagy FSH ≤40 NE/l vagy premenopauzális tartományban a helyi laboratóriumi meghatározás szerint.
• A páciens anamnézisében nem szerepelt endokrin terápia metasztatikus környezetben.

Jegyzet:

• Azok a betegek, akik 3 hétnél rövidebb ideig kaptak orális endokrin kezelést vagy ≤1 LHRH agonista injekciót kaptak, és a kezelést nem gyanús vagy a betegség progressziójának bizonyítéka miatt hagyták abba.
• Adjuváns kezelés tamoxifen monoterápiával és LHRH analóg monoterápiával megengedett. Azok a betegek, akik adjuvánsként tamoxifent és LH-RH agonistát/antagonistát kaptak, jogosultak arra, hogy a vizsgálati kezelést legalább 12 hónappal a tamoxifen vagy LH-RH agonista/antagonista utolsó adagja után kezdjék meg, attól függően, hogy melyik következik be később.

• Azok a betegek, akik már megkezdték a biszfoszfonát-kezelést, folytathatják a biszfoszfonát-kezelést.

  • A beteg korábban ≤1 kemoterápiás sorozatot kapott MBC miatt
  • Azon betegek esetében, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek, radiológiai vagy objektív bizonyítékra van szükség a kiújulásról vagy progresszióról az utolsó szisztémás terápia során vagy azt követően.
  • A páciensnek rendelkeznie kell a RECIST 1.1 szerint:
• mérhető betegség ill

• mérhető betegség hiányában nem mérhető lítikus vagy kevert (litikus + blasztikus) csontelváltozások.

  • A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint:
  • A páciens East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza ≦ 2, amelyről a vizsgáló véleménye szerint stabil a szűrés időpontjában.
  • A beteg szérum terhességi tesztje (β-hCG) negatív a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok

• A beteg posztmenopauzás.
• A beteg korábban endokrin kezelésben részesült metasztatikus környezetben.
• A beteg korábban PI3K-gátlókkal, AKT-gátlókkal, mTOR-gátlókkal kezelt
• A páciens egynél több kemoterápiás vonalat kapott áttétes betegség miatt
• A betegnek tüneti központi idegrendszeri metasztázisai vannak
• Beteg, aki ≦ 4 hétig széleskörű sugárkezelésben részesült, vagy palliáció céljából korlátozott sugárkezelésben részesült ≦ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve az alopecia alopecia)
• A beteg nem gyógyult 1-es vagy annál jobb fokozatra (kivéve az alopeciát) a korábbi daganatellenes terápia kapcsolódó mellékhatásaiból
• A beteg jelenleg fokozódó vagy krónikus (> 5 napos) kezelést kap kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel, mivel a kortikoszteroidok krónikus alkalmazása (> 5 nap) indukálhatja a CYP3A4-et
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett
• A beteg jelenleg olyan gyógyszerekkel kezeli, amelyekről ismert, hogy a CYP3A izoenzim közepes vagy erős inhibitorai vagy induktorai. A betegnek legalább egy hétig abba kell hagynia az erős induktorok adását, és a kezelési fázis megkezdése előtt abba kell hagynia az erős inhibitorokat.
• A páciens pontszáma ≧ 12 a PHQ-9 kérdőíven
• A páciens az „1, 2 vagy 3” választ választja a PHQ-9 kérdőív 9-es számú kérdésére az öngyilkossági gondolatok vagy gondolatok lehetőségére vonatkozóan (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
• A beteg GAD-7 hangulati skála pontszáma ≧ 15
• A betegnek orvosilag dokumentált anamnézisében szerepel vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági gondolat (pl. önmagában vagy másokban való károkozás kockázata) vagy a (DSM-IV szerint meghatározott) aktív, súlyos személyiségzavarban szenvedő betegek nem támogathatók.
• A páciens 3. fokozatú szorongása esetén ≧ a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE)
• A betegnek aktív szívbetegsége van, vagy kórtörténetében szívelégtelenség szerepel
• A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50% a többszörös kapuzású felvétel (MUGA) szkennelés vagy az echokardiogram (ECHO) alapján.

• A betegnek a következő szívvezetési rendellenességei vannak

  1. Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
  2. Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  3. Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
  4. Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  5. A páciens QTcF értéke > 480 msec a szűrő EKG-n (a QTcF képlet alapján)
• A beteg jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesül, amely ismerten kockázatot jelent a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására, és a kezelést a kezelés megkezdése előtt nem lehet megszakítani vagy másik gyógyszerre átállítani.
• A beteg krónikus tüdőbetegségben szenved, beleértve a nyugalmi nehézlégzést, bármilyen okból vagy intersticiális tüdőbetegséggel.