Uno studio di riduzione della dose di fase Ib con BYL719 in pazienti in premenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (B-YOND)

Criterio di inclusione:

• La paziente ha una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di cancro al seno
• - Il paziente ha evidenza radiologica o obiettiva di carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico inoperabile
• La paziente ha un carcinoma mammario HER2-negativo (basato sull'ultimo campione di tumore analizzato)
• La paziente ha un carcinoma mammario ER positivo e/o PgR positivo secondo i test di laboratorio locali

• La paziente è in premenopausa. Lo stato di premenopausa è definito come:

  1. la paziente ha avuto l'ultima mestruazione negli ultimi 12 mesi, OPPURE
  2. se in trattamento con tamoxifene negli ultimi 3 mesi, con un estradiolo plasmatico ≥10 pg/mL e FSH ≤40 UI/l o nel range premenopausale, secondo la definizione del laboratorio locale, OPPURE
  3. in caso di amenorrea indotta da chemioterapia, con un estradiolo plasmatico ≥10 pg/mL) e/o FSH ≤40 UI/l o nel range premenopausale secondo la definizione del laboratorio locale.
• Il paziente non ha precedenti di terapia endocrina nel contesto metastatico.

Nota:

• Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una terapia endocrina orale di durata inferiore a 3 settimane o ≤1 iniezione di agonista LHRH e interrotta per un motivo diverso da sospetto o evidenza di progressione della malattia
• È consentito il trattamento adiuvante con tamoxifene in monoterapia e analogo LHRH in monoterapia. I pazienti che hanno ricevuto tamoxifene più agonista/antagonista LH-RH nel contesto adiuvante sono ammissibili a condizione che inizino il trattamento sperimentale almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di tamoxifene o agonista/antagonista LH-RH, a seconda di quale dei due eventi sia arrivato dopo.

• I pazienti che erano già in terapia con bifosfonati possono continuare con i bifosfonati.

  • Il paziente ha ricevuto ≤1 linea di chemioterapia precedente per MBC
  • Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica, è necessaria l'evidenza radiologica o obiettiva di recidiva o progressione durante o dopo l'ultima terapia sistemica
  • Il paziente deve avere secondo RECIST 1.1:
• malattia misurabile o

• lesioni ossee litiche o miste (litiche + blastiche) non misurabili in assenza di malattia misurabile.

  • Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:
  • - Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≦ 2 che lo sperimentatore ritiene stabile al momento dello screening.
  • - La paziente ha un test di gravidanza su siero negativo (β-hCG) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione

• La paziente è in post-menopausa.
• Il paziente ha ricevuto precedenti trattamenti endocrini nel contesto metastatico.
• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con inibitori PI3K, inibitori AKT, inibitori mTOR
• Il paziente ha ricevuto più di una linea di chemioterapia per malattia metastatica
• Il paziente presenta metastasi sintomatiche al SNC
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≦ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≦ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia)
• Il paziente non si è ripreso al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica
• Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 5 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore, poiché la somministrazione cronica di corticosteroidi (> 5 giorni) può indurre il CYP3A4
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP3A. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima che inizi la fase di trattamento.
• Il paziente ha un punteggio ≧ 12 nel questionario PHQ-9
• Il paziente seleziona una risposta di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore GAD-7 ≧ 15
• Il paziente ha una storia documentata dal punto di vista medico di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri) o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili.
• Il paziente ha ≧ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ansia di grado 3
• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca
• Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

• Il paziente presenta una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca

  1. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  2. Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  3. Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  4. Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
  5. Il paziente ha un QTcF > 480 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima dell'inizio del trattamento.
• Il paziente ha una malattia polmonare cronica inclusa la dispnea a riposo per qualsiasi causa o con malattia polmonare interstiziale.