Eine Phase-Ib-Dosis-Deeskalationsstudie mit BYL719 bei prämenopausalen Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (B-YOND)

Einschlusskriterien:

• Die Patientin hat eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs
• Der Patient hat radiologische oder objektive Hinweise auf inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs
• Patientin hat HER2-negativen Brustkrebs (basierend auf der zuletzt analysierten Tumorprobe)
• Die Patientin hat laut lokalen Labortests ER-positiven und/oder PgR-positiven Brustkrebs

• Die Patientin ist prämenopausal. Der prämenopausale Status ist definiert als:

  1. Die Patientin hatte die letzte Menstruation innerhalb der letzten 12 Monate ODER
  2. wenn innerhalb der letzten 3 Monate Tamoxifen mit einem Plasma-Estradiol ≥ 10 pg/ml und FSH ≤ 40 IE/l oder im prämenopausalen Bereich, gemäß lokaler Labordefinition, ODER
  3. bei Chemotherapie-induzierter Amenorrhoe, mit einem Plasma-Östradiol ≥10 pg/ml) und/oder FSH ≤40 IE/l oder im prämenopausalen Bereich gemäß lokaler Labordefinition.
• Der Patient hat keine Vorgeschichte einer endokrinen Therapie in der metastasierten Umgebung.

Notiz:

• Patienten, die eine orale endokrine Therapie mit einer Dauer von weniger als 3 Wochen oder ≤ 1 Injektion eines LHRH-Agonisten erhalten haben und die aus einem anderen Grund als Verdachtsmomenten oder Anzeichen einer Krankheitsprogression abgebrochen wurden, sind geeignet
• Eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen-Monotherapie und LHRH-Analoga-Monotherapie ist erlaubt. Patientinnen, die Tamoxifen plus LH-RH-Agonist/-Antagonist im adjuvanten Setting erhalten haben, sind geeignet, vorausgesetzt, sie beginnen die Prüfbehandlung mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis von Tamoxifen oder LH-RH-Agonist/-Antagonist, je nachdem, was später kam.

• Patienten, die bereits mit Bisphosphonaten behandelt wurden, können mit Bisphosphonaten fortfahren.

  • Der Patient hat ≤1 vorherige Chemotherapielinie für MBC erhalten
  • Bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, ist ein radiologischer oder objektiver Nachweis eines Wiederauftretens oder Fortschreitens bei oder nach der letzten systemischen Therapie erforderlich
  • Der Patient muss gemäß RECIST 1.1:
• messbare Krankheit bzw

• nicht messbare lytische oder gemischte (lytische + blastische) Knochenläsionen ohne messbare Erkrankung.

  • Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:
  • Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≦ 2, den der Prüfarzt zum Zeitpunkt des Screenings für stabil hält.
  • Die Patientin hat innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-hCG).

Ausschlusskriterien

• Die Patientin ist postmenopausal.
• Der Patient hat frühere endokrine Behandlungen in der metastasierten Umgebung erhalten.
• Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit PI3K-Inhibitoren, AKT-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren erhalten
• Der Patient hat mehr als eine Chemotherapielinie für metastasierende Erkrankungen erhalten
• Der Patient hat symptomatische ZNS-Metastasen
• Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie ≦ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≦ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie Alopezie)
• Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt
• Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum, da eine chronische Verabreichung von Kortikosteroiden (> 5 Tage) CYP3A4 induzieren kann
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Der Patient wird derzeit mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Der Patient muss mindestens eine Woche lang starke Induktoren und starke Inhibitoren abgesetzt haben, bevor die Behandlungsphase eingeleitet wird.
• Der Patient hat eine Punktzahl ≧ 12 auf dem PHQ-9-Fragebogen
• Der Patient wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 des PHQ-9-Fragebogens zum Potenzial für Suizidgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9)
• Der Patient hat einen GAD-7-Stimmungsskalenwert ≧ 15
• Der Patient hat eine medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV) sind nicht förderfähig.
• Der Patient hat Angstzustände ≧ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3
• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen
• Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt

• Der Patient hat eine der folgenden Herzleitungsstörungen

  1. Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  2. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  3. Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  4. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
  5. Der Patient hat ein QTcF > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
• Der Patient wird derzeit mit Medikamenten behandelt, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Behandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• Der Patient hat eine chronische Lungenerkrankung, einschließlich Dyspnoe im Ruhezustand jeglicher Ursache oder eine interstitielle Lungenerkrankung.