Thérapie analogue de l'hormone thyroïdienne dans le déficit en MCT8 : patients de l'essai Triac
Thérapie Analogue Aux Hormones Thyroïdiennes Des Patients Présentant Un Retard Psychomoteur Sévère Causé Par Des Mutations Dans Le Transporteur D'hormones Thyroïdiennes MCT8: L'essai Triac.
Cet essai thérapeutique sera mené chez des patients atteints du syndrome d'Allan-Herndon-Dudley (AHDS), qui est une mutation du MCT8.
MCT8 est un transporteur d'hormones thyroïdiennes (TH) qui est crucial pour le transport de TH du sang vers différents tissus. Le dysfonctionnement de MCT8 entraîne un manque de TH (hypothyroïdie) dans les tissus qui dépendent de MCT8 pour l'absorption de TH. Cette hypothyroïdie locale au cerveau de ces patients provoque un retard psychomoteur sévère.
De plus, les paramètres sériques de TH sont très anormaux dans le AHDS : T3 élevée, T4 basse et TSH normale. Les taux sériques élevés de T3 provoquent une hyperthyroïdie locale dans les tissus qui ne dépendent pas du MCT8 pour le transport cellulaire de la TH, ce qui entraîne un faible poids corporel et une réduction de la masse musculaire.
Actuellement, aucun traitement adéquat n'est disponible pour le AHDS. Un analogue de T3 qui ne dépend pas de MCT8 pour son entrée cellulaire pourrait, au moins partiellement, restaurer les anomalies trouvées dans l'AHDS. Plusieurs études in vivo, in vitro et animales ont montré que le Triac analogue T3 est un candidat très prometteur :
- Triac se lie aux mêmes récepteurs TH que T3;
- L'absorption cellulaire du Triac ne dépend pas du MCT8 fonctionnel. Par conséquent, chez les patients atteints d'AHDS, Triac sera également disponible dans les tissus qui nécessitent MCT8 fonctionnel pour l'absorption de TH, par ex. le cerveau;
- Des études in vitro ont montré que les cellules neuronales se différencient aussi bien en présence de Triac ou de T3 ;
- Chez les souris déficientes en Mct8, le Triac est capté par le cerveau et supprime les taux sériques de TSH ; par conséquent, les taux sériques de T3 et de T4 ont été abaissés ;
- Le triac est le traitement de choix chez les patients atteints du syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes (RTH). Les patients atteints de RTH ont des taux sériques élevés de TSH et d'hormones thyroïdiennes, ce qui montre de fortes similitudes avec le profil trouvé chez les patients atteints d'AHDS ; la longue expérience avec Triac dans RTH indique sa sécurité et sa tolérabilité .
Ainsi, le traitement au Triac pourrait entraîner une normalisation des valeurs anormales de TH sérique chez les patients atteints d'AHDS. De plus, Triac pourrait remplacer la fonction de T3 dans les tissus qui dépendent de MCT8 pour l'absorption de TH (par ex. cerveau).
L'essai en cours examinera si le traitement par Triac chez les patients atteints d'ADHS
- réduit les effets toxiques des niveaux élevés de T3
- restaure le déficit local en TH dans le cerveau.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Tous les patients ont été traités par Triac (Téatrois comprimés 350 microgrammes, Rare Thyroid Therapeutics) par augmentation de dose individualisée, suivant un protocole d'augmentation de dose prédéfini. Après l'administration de la dose initiale de Triac (350 microgrammes) et aucune toxicité prédéfinie limitant la dose n'a été observée, la dose quotidienne a été augmentée progressivement par paliers de 350 microgrammes, dans le but d'atteindre des concentrations sériques totales de T3 dans la plage cible de 1,4 -2·5 nmol par litre. La dose d'entretien de Triac a été poursuivie pendant le reste de la période d'étude, mais pouvait être encore ajustée selon le protocole d'escalade de dose si les concentrations de T3 étaient en dehors de la plage cible lors des visites de contrôle.
Les patients ont été évalués pour les résultats de l'étude au départ et 12 mois après le début de l'administration de Triac. Dans l'intervalle, les patients ont été évalués et dépistés pour les signes cliniques et biochimiques d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie, les événements indésirables ont été enregistrés et l'observance du traitement a été évaluée. Toutes les procédures d'étude ont été spécifiées dans les procédures opératoires standard et ont été réalisées par des enquêteurs bien formés. Des tests neuropsychologiques ont été effectués conformément à leur manuel. Toutes les mesures biochimiques ont été réalisées dans un laboratoire central (Erasmus Medical Center). Pour tenir compte de toute interférence du Triac dans la mesure des concentrations sériques de T3, des méthodes conventionnelles ont été employées pour corriger la réactivité croisée.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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South-Holland
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Rotterdam, South-Holland, Pays-Bas, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- mutation cliniquement pertinente du gène MCT8, entraînant le phénotype clinique de l'AHDS.
Critère d'exclusion:
- Maladie majeure ou chirurgie majeure récente (dans les 4 semaines) sans rapport avec le AHDS
- Les patients qui participent à des ECR en cours d'interventions thérapeutiques (y compris des essais cliniques de médicaments expérimentaux) ;
- Allergie connue aux composants des comprimés Triac ;
- Patients présentant une contre-indication au traitement par Triac.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients AHDS
tous les AHDS recrutés pour cette étude seront localisés dans le bras expérimental et recevront le médicament expérimental Triac.
La dose de Triac sera titrée individuellement au niveau de dose optimal.
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Le triac est un métabolite T3 naturel avec une bioactivité et un profil de liaison aux récepteurs similaires.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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concentrations sériques de T3
Délai: Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Pendant les mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Les concentrations sériques de T3 seront déterminées pour évaluer l'effet du Triac
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Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Pendant les mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques de T4 libre
Délai: Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Les concentrations sériques de T4 libre seront déterminées pour évaluer l'effet du Triac (co-critère principal, favorable aux modifications de la T3).
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Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques de TSH
Délai: Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Les concentrations sériques de TSH seront déterminées pour évaluer l'effet du Triac (co-critère principal, favorable aux modifications de la T3).
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Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques totales de T4
Délai: Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Les concentrations sériques totales de T4 seront déterminées pour évaluer l'effet du Triac (co-critère principal, favorable aux modifications de la T3).
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Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques de T3 inverse
Délai: Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Les concentrations sériques de T3 inverse seront déterminées pour évaluer l'effet du Triac (co-critère principal, favorable aux modifications de la T3).
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Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines. Pour l'analyse statistique, la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rythme cardiaque
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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La fréquence cardiaque sera mesurée avec un ECG et une surveillance ambulatoire 24h/24
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques de globuline liant les hormones sexuelles
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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les concentrations sériques de globuline liant les hormones sexuelles seront mesurées en tant que proxi-paramètre du statut tissulaire des hormones thyroïdiennes dans le foie.
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Poids
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Le poids corporel sera mesuré en kg
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Pression artérielle
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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La tension artérielle sera mesurée en mmHg
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques de cholestérol total
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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les concentrations sériques de cholestérol total seront mesurées en tant que proxi-paramètre de l'état TH des tissus dans le foie.
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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concentrations sériques de créatine kinase
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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les concentrations sériques de créatine kinase seront mesurées en tant que proxi-paramètre de l'état TH tissulaire dans les muscles.
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Surveillance des effets indésirables.
Délai: jusqu'à un an (= toute la période d'études)
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Les membres de la famille et les soignants des patients inclus seront invités à signaler tous les effets indésirables à l'un des investigateurs.
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jusqu'à un an (= toute la période d'études)
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Une échographie cardiaque trans-thoracique de routine
Délai: 12 mois
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les effets du Triac sur la fonction cardiaque seront mesurés par échographie cardiaque lors de la première visite (T0) et après 12 mois (T12), reflétant l'effet du Triac sur le cœur sur une période de 1 an.
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12 mois
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ECG
Délai: Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines.
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L'effet du Triac sur le rythme cardiaque sera évalué avec un ECG
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Les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 2 semaines pendant les mois 1 à 3 de l'essai. Au cours des mois 4 à 12, les participants seront évalués avec une moyenne prévue de 6 semaines.
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Densité minérale osseuse (corps total)
Délai: La densité minérale osseuse sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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La densité minérale osseuse du corps total sera mesurée par scan DXA
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La densité minérale osseuse sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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Fonction motrice, en utilisant la mesure de la fonction motrice globale
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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la fonction motrice sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Fonction cognitive à l'aide des échelles de Bayley du développement du nourrisson III
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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la fonction cognitive sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Comportement adaptatif selon l'échelle de comportement adaptatif de Vineland
Délai: la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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le comportement adaptatif sera mesuré lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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la ligne de base et le mois 12 seront comparés
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Densité minérale osseuse de l'ulna ultradistal
Délai: La densité minérale osseuse sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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La densité minérale osseuse de l'ulna ultradistal sera mesurée par scan DXA
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La densité minérale osseuse sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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Densité minérale osseuse du rayon ultradistal
Délai: La densité minérale osseuse sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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La densité minérale osseuse du rayon ultradistal sera mesurée par scan DXA
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La densité minérale osseuse sera mesurée lors de la première visite de l'essai (T0) et après 12 mois (T12) reflétant l'effet du Triac sur une période de 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: W.E. Visser, dr,, Erasmus Medical Center
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- MCT8-2014-1
- 2014-000178-20 (Numéro EudraCT)
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