Skjoldbruskhormonanalogterapi ved MCT8-mangel: pasienter med triac-forsøk

Denne terapeutiske studien vil bli utført på pasienter med Allan-Herndon-Dudley-syndromet (AHDS), som er mutasjoner i MCT8.

MCT8 er en skjoldbruskhormon (TH) transportør som er avgjørende for transporten av TH fra blodet til forskjellige vev. Dysfunksjon av MCT8 resulterer i mangel på TH (hypotyreose) i vev som er avhengig av MCT8 for TH-opptak. Denne lokale hypotyreose i hjernen til disse pasientene forårsaker alvorlig psykomotorisk retardasjon.

I tillegg er TH-serumparametere svært unormale ved AHDS: høye T3-, lave T4- og normale TSH-nivåer. De høye serum-T3-nivåene forårsaker lokal hypertyreose i vev som ikke er avhengig av MCT8 for cellulær transport av TH, noe som resulterer i lav kroppsvekt og redusert muskelmasse.

Foreløpig er ingen tilstrekkelig behandling tilgjengelig for AHDS. En T3-analog som ikke er avhengig av MCT8 for sin cellulære inngang kan, i det minste delvis, gjenopprette abnormitetene som finnes i AHDS. Flere in vivo-, in vitro- og dyrestudier har vist at T3-analogen Triac er en meget lovende kandidat:

1. Triac binder seg til de samme TH-reseptorene som T3;
2. Cellulært opptak av Triac er ikke avhengig av funksjonell MCT8. Derfor vil Triac hos AHDS-pasienter også være tilgjengelig i vev som krever funksjonell MCT8 for TH-opptak, f.eks. hjernen;
3. In vitro-studier har vist at nevronceller differensierer like godt i nærvær av enten Triac eller T3;
4. Hos mus med Mct8-mangel tas Triac opp av hjernen og undertrykker serum-TSH-nivåer; følgelig ble T3- og T4-nivåene i serum senket;
5. Triac er den foretrukne behandlingen hos pasienter med resistens mot thyroidhormon (RTH) syndrom. Pasienter med RTH har høye serum-TSH og thyreoideahormonnivåer, som viser sterke likheter med profilen som finnes hos AHDS-pasienter; den langvarige erfaringen med Triac i RTH indikerer dens sikkerhet og tolerabilitet.

Dermed kan Triac-behandling resultere i normalisering av de unormale serum-TH-verdiene hos AHDS-pasienter. Videre kan Triac erstatte funksjonen til T3 i vev som er avhengig av MCT8 for TH-opptak (f. hjerne).

Den nåværende studien vil undersøke om Triac-behandling hos ADHS-pasienter

1. reduserer de toksiske effektene av de høye T3-nivåene
2. gjenoppretter den lokale TH-mangelen i hjernen.