Terapia análoga de la hormona tiroidea en la deficiencia de MCT8: pacientes del ensayo Triac
Terapia con análogos de hormonas tiroideas de pacientes con retraso psicomotor grave causado por mutaciones en el transportador de hormonas tiroideas MCT8: el ensayo Triac.
Este ensayo terapéutico se llevará a cabo en pacientes con el Síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS), que son mutaciones en MCT8.
MCT8 es un transportador de hormona tiroidea (TH) que es crucial para el transporte de TH de la sangre a diferentes tejidos. La disfunción de MCT8 da como resultado una falta de TH (hipotiroidismo) en los tejidos que dependen de MCT8 para la captación de TH. Este hipotiroidismo local en el cerebro de estos pacientes provoca un retraso psicomotor severo.
Además, los parámetros séricos de TH son muy anormales en el AHDS: niveles altos de T3, bajos de T4 y TSH normales. Los niveles séricos elevados de T3 provocan hipertiroidismo local en tejidos que no dependen de MCT8 para el transporte celular de TH, lo que se traduce en un bajo peso corporal y una reducción de la masa muscular.
Actualmente, no se dispone de un tratamiento adecuado para el AHDS. Un análogo de T3 que no dependa de MCT8 para su entrada celular podría, al menos parcialmente, restaurar las anormalidades encontradas en AHDS. Varios estudios in vivo, in vitro y en animales han demostrado que el Triac análogo de T3 es un candidato muy prometedor:
- Triac se une a los mismos receptores TH que T3;
- La captación celular de Triac no depende del MCT8 funcional. Por lo tanto, en pacientes con AHDS, Triac también estará disponible en tejidos que requieren MCT8 funcional para la captación de TH, p. el cerebro;
- Los estudios in vitro han demostrado que las células neuronales se diferencian igualmente bien en presencia de Triac o T3;
- En ratones con deficiencia de Mct8, el cerebro capta Triac y suprime los niveles séricos de TSH; en consecuencia, los niveles séricos de T3 y T4 se redujeron;
- Triac es el tratamiento de elección en pacientes con síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (RTH). Los pacientes con RTH tienen niveles séricos elevados de TSH y hormona tiroidea, lo que muestra fuertes similitudes con el perfil encontrado en pacientes con AHDS; la larga experiencia con Triac en RTH indica su seguridad y tolerabilidad.
Por lo tanto, el tratamiento con Triac podría resultar en la normalización de los valores anormales de TH en suero en pacientes con AHDS. Además, Triac podría reemplazar la función de T3 en tejidos que dependen de MCT8 para la captación de TH (p. cerebro).
El ensayo actual investigará si el tratamiento Triac en pacientes con ADHS
- reduce los efectos tóxicos de los niveles altos de T3
- restaura la deficiencia local de TH en el cerebro.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Todos los pacientes fueron tratados con Triac (tabletas de Téatrois de 350 microgramos, Rare Thyroid Therapeutics) mediante aumento de dosis individualizado, siguiendo un protocolo de aumento de dosis predefinido. Después de que se administró la dosis inicial de Triac (350 microgramos) y no se observaron toxicidades limitantes de la dosis predefinidas, la dosis diaria se incrementó progresivamente en pasos de 350 microgramos, con el objetivo de alcanzar concentraciones séricas de T3 total dentro del rango objetivo de 1·4 -2,5 nmol por litro. La dosis de mantenimiento de Triac se continuó durante el resto del período de estudio, pero podría ajustarse más de acuerdo con el protocolo de escalada de dosis si las concentraciones de T3 estaban fuera del rango objetivo durante las visitas de control.
Los pacientes fueron evaluados para los resultados del estudio al inicio del estudio y 12 meses después de comenzar la administración de Triac. En el intervalo, los pacientes fueron evaluados y examinados en busca de signos clínicos y bioquímicos de hipotiroidismo o hipertiroidismo, se registraron los eventos adversos y se evaluó la adherencia a la terapia. Todos los procedimientos del estudio se especificaron en los procedimientos operativos estándar y fueron realizados por investigadores bien capacitados. Se realizaron pruebas neuropsicológicas según su manual. Todas las mediciones bioquímicas se realizaron en un laboratorio central (Centro Médico Erasmus). Para tener en cuenta cualquier interferencia de Triac en la medición de las concentraciones séricas de T3, se emplearon métodos convencionales para corregir la reactividad cruzada.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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South-Holland
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Rotterdam, South-Holland, Países Bajos, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- mutación clínicamente relevante en el gen MCT8, que da como resultado el fenotipo clínico de AHDS.
Criterio de exclusión:
- Enfermedad grave o cirugía mayor reciente (en las últimas 4 semanas) no relacionada con el AHDS
- Pacientes que participan en ECA en curso de intervenciones terapéuticas (incluidos ensayos clínicos de medicamentos en investigación);
- Alergia conocida a los componentes de las tabletas Triac;
- Pacientes que tengan alguna contraindicación para el tratamiento con Triac.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pacientes con AHDS
todos los AHDS reclutados para este estudio estarán ubicados en el brazo experimental y recibirán el medicamento en investigación Triac.
La dosis de Triac se titulará individualmente al nivel de dosis óptimo.
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Triac es un metabolito T3 natural con una bioactividad y un perfil de unión al receptor similares.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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concentraciones séricas de T3
Periodo de tiempo: Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12, los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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Se determinarán las concentraciones séricas de T3 para evaluar el efecto de Triac
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Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12, los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de T4 libre
Periodo de tiempo: Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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Se determinarán las concentraciones séricas de T4 libre para evaluar el efecto de Triac (punto final coprimario, que respalda los cambios en T3).
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Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de TSH
Periodo de tiempo: Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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Se determinarán las concentraciones de TSH en suero para evaluar el efecto de Triac (punto final coprimario, que respalda los cambios en T3).
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Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de T4 total
Periodo de tiempo: Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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Se determinarán las concentraciones séricas de T4 total para evaluar el efecto de Triac (punto final coprimario, que respalda los cambios en T3).
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Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de T3 inversa
Periodo de tiempo: Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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Se determinarán las concentraciones séricas de T3 inversa para evaluar el efecto de Triac (punto final coprimario, que respalda los cambios en T3).
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Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas. Para el análisis estadístico se comparará la línea de base y el mes 12
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Ritmo cardiaco
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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La frecuencia cardiaca se medirá con ECG y monitorización ambulatoria de 24 h.
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se compararán la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de globulina transportadora de hormonas sexuales
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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las concentraciones séricas de globulina transportadora de hormonas sexuales se medirán como un parámetro aproximado del estado de las hormonas tiroideas en los tejidos del hígado.
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se compararán la línea de base y el mes 12
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Peso corporal
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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El peso corporal se medirá en kg.
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se compararán la línea de base y el mes 12
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Presión sanguínea
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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La presión arterial se medirá en mmHg
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se compararán la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de colesterol total
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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las concentraciones de colesterol total en suero se medirán como un parámetro aproximado del estado de TH tisular en el hígado.
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se compararán la línea de base y el mes 12
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concentraciones séricas de creatina quinasa
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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las concentraciones de creatina quinasa sérica se medirán como un parámetro aproximado para el estado de TH tisular en los músculos.
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se compararán la línea de base y el mes 12
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguimiento de efectos adversos.
Periodo de tiempo: hasta un año (= período de estudio completo)
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Se pedirá a los familiares y cuidadores de los pacientes incluidos que informen todos los efectos adversos a uno de los investigadores.
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hasta un año (= período de estudio completo)
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Una ecografía cardíaca transtorácica de rutina
Periodo de tiempo: 12 meses
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los efectos de Triac sobre la función cardíaca se medirán mediante ultrasonografía cardíaca durante la primera visita (T0) y después de 12 meses (T12), reflejando el efecto de Triac sobre el corazón durante un período de 1 año.
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12 meses
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Electrocardiograma
Periodo de tiempo: Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas.
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El efecto de Triac en el ritmo cardíaco se evaluará con un ECG
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Los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 2 semanas durante los meses 1-3 del ensayo. Durante los meses 4-12 los participantes serán evaluados con un promedio esperado de 6 semanas.
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Densidad mineral ósea (cuerpo total)
Periodo de tiempo: La densidad mineral ósea se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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La densidad mineral ósea de todo el cuerpo se medirá mediante exploración DXA
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La densidad mineral ósea se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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Función motora, utilizando la Medida de función motora gruesa
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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la función motora se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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se compararán la línea de base y el mes 12
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Función cognitiva usando las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil III
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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la función cognitiva se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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se compararán la línea de base y el mes 12
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Comportamiento adaptativo según la escala de comportamiento adaptativo de Vineland
Periodo de tiempo: se compararán la línea de base y el mes 12
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el comportamiento adaptativo se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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se compararán la línea de base y el mes 12
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Densidad mineral ósea del cúbito ultradistal
Periodo de tiempo: La densidad mineral ósea se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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La densidad mineral ósea del cúbito ultradistal se medirá mediante exploración DXA
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La densidad mineral ósea se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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Densidad mineral ósea del radio ultradistal
Periodo de tiempo: La densidad mineral ósea se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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La densidad mineral ósea del radio ultradistal se medirá mediante exploración DXA
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La densidad mineral ósea se medirá durante la primera visita del ensayo (T0) y después de 12 meses (T12) reflejando el efecto de Triac durante un período de 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: W.E. Visser, dr,, Erasmus Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- MCT8-2014-1
- 2014-000178-20 (Número EudraCT)
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