Schildklierhormoon-analoge therapie bij MCT8-deficiëntie: Triac-onderzoekspatiënten
Schildklierhormoon-analoge therapie van patiënten met ernstige psychomotorische retardatie veroorzaakt door mutaties in de MCT8-schildklierhormoontransporter: de Triac-studie.
Deze therapeutische proef zal worden uitgevoerd bij patiënten met het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), een mutatie in MCT8.
MCT8 is een schildklierhormoon (TH) transporter die cruciaal is voor het transport van TH uit het bloed naar verschillende weefsels. Disfunctie van MCT8 resulteert in een gebrek aan TH (hypothyreoïdie) in weefsels die afhankelijk zijn van MCT8 voor TH-opname. Deze lokale hypothyreoïdie in de hersenen van deze patiënten veroorzaakt ernstige psychomotorische retardatie.
Bovendien zijn TH-serumparameters zeer abnormaal bij AHDS: hoge T3-, lage T4- en normale TSH-waarden. De hoge serum T3-spiegels veroorzaken lokale hyperthyreoïdie in weefsels die niet afhankelijk zijn van MCT8 voor cellulair transport van TH, wat resulteert in een laag lichaamsgewicht en verminderde spiermassa.
Momenteel is er geen adequate behandeling beschikbaar voor de AHDS. Een T3-analoog die niet afhankelijk is van MCT8 voor zijn cellulaire toegang, zou, althans gedeeltelijk, de afwijkingen in AHDS kunnen herstellen. Verschillende in vivo-, in vitro- en dierstudies hebben aangetoond dat de T3-analoog Triac een veelbelovende kandidaat is:
- Triac bindt aan dezelfde TH-receptoren als T3;
- Cellulaire opname van Triac is niet afhankelijk van functionele MCT8. Daarom zal Triac bij AHDS-patiënten ook beschikbaar zijn in weefsels die functionele MCT8 nodig hebben voor TH-opname, b.v. de hersenen;
- In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat neuronale cellen even goed differentiëren in de aanwezigheid van Triac of T3;
- Bij Mct8-deficiënte muizen wordt Triac opgenomen door de hersenen en onderdrukt het serum TSH-spiegels; bijgevolg werden serum T3- en T4-spiegels verlaagd;
- Triac is de voorkeursbehandeling bij patiënten met het syndroom van resistentie tegen het schildklierhormoon (RTH). Patiënten met RTH hebben hoge serum TSH- en schildklierhormoonspiegels, wat sterke overeenkomsten vertoont met het profiel dat wordt gevonden bij AHDS-patiënten; de jarenlange ervaring met Triac in RTH wijst op de veiligheid en verdraagbaarheid ervan.
Triac-behandeling zou dus kunnen resulteren in normalisatie van de abnormale serum-TH-waarden bij AHDS-patiënten. Bovendien zou Triac de functie van T3 kunnen vervangen in weefsels die afhankelijk zijn van MCT8 voor TH-opname (bijv. brein).
De huidige proef zal onderzoeken of Triac-behandeling bij ADHS-patiënten
- vermindert de toxische effecten van de hoge T3-niveaus
- herstelt het lokale TH-tekort in de hersenen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Alle patiënten werden behandeld met Triac (Téatrois-tabletten 350 microgram, Rare Thyroid Therapeutics) door middel van geïndividualiseerde dosisescalatie, volgens een vooraf gedefinieerd dosisescalatieprotocol. Nadat de initiële dosis Triac (350 microgram) was toegediend en er geen vooraf gedefinieerde dosisbeperkende toxiciteiten werden waargenomen, werd de dagelijkse dosis progressief verhoogd in stappen van 350 microgram, met als doel het bereiken van serum totaal T3-concentraties binnen het streefbereik van 1,4 -2,5 nmol per liter. De triac-onderhoudsdosis werd gedurende de rest van de studieperiode voortgezet, maar kon verder worden aangepast volgens het dosis-escalatieprotocol als de T3-concentraties tijdens controlebezoeken buiten het doelbereik lagen.
Patiënten werden beoordeeld op studieresultaten bij baseline en 12 maanden na het starten van Triac-toediening. In de tussentijd werden patiënten geëvalueerd en gescreend op klinische en biochemische tekenen van hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, bijwerkingen werden geregistreerd en therapietrouw werd beoordeeld. Alle onderzoeksprocedures waren gespecificeerd in standaardwerkprocedures en werden uitgevoerd door goed opgeleide onderzoekers. Neuropsychologische tests werden uitgevoerd volgens hun handleiding. Alle biochemische metingen zijn uitgevoerd in een centraal laboratorium (Erasmus Medisch Centrum). Om rekening te houden met eventuele interferentie van Triac bij de meting van serum T3-concentraties, werden conventionele methoden gebruikt om te corrigeren voor kruisreactiviteit.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
South-Holland
-
Rotterdam, South-Holland, Nederland, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- klinisch relevante mutatie in het MCT8-gen, resulterend in het klinische fenotype van AHDS.
Uitsluitingscriteria:
- Ernstige ziekte of recente grote operatie (binnen 4 weken) die geen verband houdt met AHDS
- Patiënten die deelnemen aan lopende RCT's van therapeutische interventies (inclusief klinische proeven met geneesmiddelen voor onderzoek);
- Bekende allergie voor componenten in Triac-tabletten;
- Patiënten die een contra-indicatie hebben voor een behandeling met Triac.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: AHDS-patiënten
alle AHDS die voor deze studie worden aangeworven, zullen zich in de experimentele arm bevinden en zullen het onderzoeksgeneesmiddel Triac ontvangen.
De Triac-dosis wordt individueel getitreerd tot het optimale dosisniveau.
|
Triac is een natuurlijk voorkomende T3-metaboliet met vergelijkbare bioactiviteit en receptorbindingsprofiel.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
serum T3-concentraties
Tijdsspanne: Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 worden de deelnemers geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
Serum T3-concentraties zullen worden bepaald om het effect van Triac te beoordelen
|
Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 worden de deelnemers geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
|
serumvrije T4-concentraties
Tijdsspanne: Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
Serumvrije T4-concentraties zullen worden bepaald om het effect van Triac te beoordelen (co-primair eindpunt, ondersteunend voor veranderingen in T3).
|
Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
|
serum TSH-concentraties
Tijdsspanne: Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
Serum TSH-concentraties zullen worden bepaald om het effect van Triac te beoordelen (co-primair eindpunt, ondersteunend voor veranderingen in T3).
|
Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
|
serum totale T4-concentraties
Tijdsspanne: Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
Serum totale T4-concentraties zullen worden bepaald om het effect van Triac te beoordelen (co-primair eindpunt, ondersteunend voor veranderingen in T3).
|
Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
|
serum omgekeerde T3-concentraties
Tijdsspanne: Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
Serum omgekeerde T3-concentraties zullen worden bepaald om het effect van Triac te beoordelen (co-primair eindpunt, ondersteunend voor veranderingen in T3).
|
Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken. Voor statistische analyse worden baseline en maand 12 vergeleken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Hartslag
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
De hartslag wordt gemeten met een ECG en 24 uurs ambulante monitoring
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
serumconcentraties van geslachtshormoonbindend globuline
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
Serumconcentraties van geslachtshormoonbindend globuline zullen worden gemeten als een proxi-parameter voor de weefselschildklierhormoonstatus in de lever.
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
Lichaamsgewicht
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
Het lichaamsgewicht wordt gemeten in kg
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
Bloeddruk
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
De bloeddruk wordt gemeten in mmHg
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
serum totale cholesterolconcentraties
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
serum totale cholesterolconcentraties zullen worden gemeten als een proxi-parameter voor weefsel-TH-status in de lever.
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
serumcreatinekinaseconcentraties
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
serumcreatinekinaseconcentraties zullen worden gemeten als een proxi-parameter voor weefsel-TH-status in de spieren.
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Monitoring van bijwerkingen.
Tijdsspanne: tot een jaar (= hele studieperiode)
|
Familieleden en verzorgers van de geïncludeerde patiënten zullen worden gevraagd om alle bijwerkingen aan een van de onderzoekers te melden.
|
tot een jaar (= hele studieperiode)
|
|
Een routine trans-thoracale cardiale echografie
Tijdsspanne: 12 maanden
|
tijdens het eerste bezoek (T0) en na 12 maanden (T12) worden de effecten van Triac op de hartfunctie gemeten met cardiale echografie, wat het effect van Triac op het hart over een periode van 1 jaar weergeeft.
|
12 maanden
|
|
ECG
Tijdsspanne: Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken.
|
Met een ECG wordt het effect van Triac op het hartritme beoordeeld
|
Deelnemers worden geëvalueerd met een verwacht gemiddelde van 2 weken gedurende maand 1-3 van de studie. Gedurende de maanden 4-12 deelnemers zullen worden geëvalueerd met een verwachte gemiddelde van 6 weken.
|
|
Botmineraaldichtheid (totaal lichaam)
Tijdsspanne: De botmineraaldichtheid zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
De botmineraaldichtheid van het totale lichaam wordt gemeten met een DXA-scan
|
De botmineraaldichtheid zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
|
Motorische functie, met behulp van de grove motorische functiemaat
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
de motorische functie zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek van de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
Cognitieve functie met behulp van de Bayley Scales of Infant Development III
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
de cognitieve functie zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
Adaptief gedrag door de Vineland adaptieve gedragsschaal
Tijdsspanne: baseline en maand 12 worden vergeleken
|
aanpassingsgedrag zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
baseline en maand 12 worden vergeleken
|
|
Botmineraaldichtheid van ultradistale ellepijp
Tijdsspanne: De botmineraaldichtheid zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
De botmineraaldichtheid van de ultradistale ellepijp wordt gemeten met een DXA-scan
|
De botmineraaldichtheid zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
|
Botmineraaldichtheid van ultradistale radius
Tijdsspanne: De botmineraaldichtheid zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
De botmineraaldichtheid van de ultradistale radius wordt gemeten met een DXA-scan
|
De botmineraaldichtheid zal worden gemeten tijdens het eerste bezoek aan de studie (T0) en na 12 maanden (T12) om het effect van Triac over een periode van 1 jaar weer te geven
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: W.E. Visser, dr,, Erasmus Medical Center
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- MCT8-2014-1
- 2014-000178-20 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .