Sköldkörtelhormonanalogterapi vid MCT8-brist: Triac-försökspatienter
12 april 2019 uppdaterad av: W. Edward Visser, Erasmus Medical Center
Sköldkörtelhormonanalog terapi av patienter med allvarlig psykomotorisk retardation orsakad av mutationer i MCT8 tyreoideahormontransportören: Triac-försöket.
Denna terapeutiska prövning kommer att genomföras på patienter med Allan-Herndon-Dudleys syndrom (AHDS), vilket är mutationer i MCT8.
MCT8 är en sköldkörtelhormon (TH) transportör som är avgörande för transporten av TH från blodet till olika vävnader. Dysfunktion av MCT8 resulterar i brist på TH (hypotyreos) i vävnader som är beroende av MCT8 för TH-upptag. Denna lokala hypotyreos i hjärnan hos dessa patienter orsakar allvarlig psykomotorisk retardation.
Dessutom är TH-serumparametrar mycket onormala vid AHDS: höga T3-, låga T4- och normala TSH-nivåer. De höga T3-nivåerna i serum orsakar lokal hypertyreos i vävnader som inte är beroende av MCT8 för cellulär transport av TH, vilket resulterar i låg kroppsvikt och minskad muskelmassa.
För närvarande finns ingen adekvat behandling tillgänglig för AHDS. En T3-analog som inte är beroende av MCT8 för dess cellulära inträde kan åtminstone delvis återställa de avvikelser som finns i AHDS. Flera in vivo-, in vitro- och djurstudier har visat att T3-analogen Triac är en mycket lovande kandidat:
- Triac binder till samma TH-receptorer som T3;
- Cellulärt upptag av Triac beror inte på funktionell MCT8. Hos AHDS-patienter kommer Triac därför också att vara tillgänglig i vävnader som kräver funktionell MCT8 för TH-upptag, t.ex. hjärnan;
- In vitro-studier har visat att neuronala celler differentierar sig lika bra i närvaro av antingen Triac eller T3;
- Hos möss med Mct8-brist tas Triac upp av hjärnan och undertrycker serum-TSH-nivåer; följaktligen sänktes serumnivåerna av T3 och T4;
- Triac är den bästa behandlingen för patienter med resistens mot sköldkörtelhormon (RTH). Patienter med RTH har höga TSH- och sköldkörtelhormonnivåer i serum, vilket visar starka likheter med profilen som finns hos AHDS-patienter; den långa erfarenheten av Triac i RTH indikerar dess säkerhet och tolerabilitet.
Således kan Triac-behandling resultera i normalisering av de onormala serum-TH-värdena hos AHDS-patienter. Dessutom kan Triac ersätta funktionen av T3 i vävnader som är beroende av MCT8 för TH-upptag (t. hjärna).
Den aktuella studien kommer att undersöka om Triac-behandling hos ADHS-patienter
- minskar de toxiska effekterna av de höga T3-nivåerna
- återställer den lokala TH-bristen i hjärnan.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Alla patienter behandlades med Triac (Téatrois tabletter 350 mikrogram, Rare Thyroid Therapeutics) genom individualiserad dosökning, enligt ett fördefinierat dosökningsprotokoll. Efter att den initiala dosen av Triac (350 mikrogram) administrerats och inga fördefinierade dosbegränsande toxiciteter observerats, ökades den dagliga dosen progressivt i steg om 350 mikrogram, med målet att uppnå totala T3-koncentrationer i serum inom målintervallet 1,4 -2·5 nmol per liter. Underhållsdosen av Triac fortsatte under resten av studieperioden, men kunde justeras ytterligare enligt dosökningsprotokollet om T3-koncentrationerna låg utanför målintervallet under kontrollbesöken.
Patienterna bedömdes med avseende på studieresultat vid baslinjen och 12 månader efter start av Triac-administrering. Under intervallet utvärderades och screenades patienterna för kliniska och biokemiska tecken på hypotyreos eller hypertyreos, biverkningar registrerades och behandlingsföljsamhet bedömdes. Alla studieprocedurer specificerades i standardoperationsprocedurer och utfördes av välutbildade utredare. Neuropsykologiska tester utfördes enligt deras manual. Alla biokemiska mätningar utfördes i ett centrallaboratorium (Erasmus Medical Center). För att ta hänsyn till eventuell interferens av Triac i mätningen av serum-T3-koncentrationer, användes konventionella metoder för att korrigera för korsreaktivitet.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
46
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
South-Holland
-
Rotterdam, South-Holland, Nederländerna, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
3 år till 95 år (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Manlig
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- kliniskt relevant mutation i MCT8-genen, vilket resulterar i den kliniska fenotypen av AHDS.
Exklusions kriterier:
- Allvarlig sjukdom eller nyligen genomförd större operation (inom 4 veckor) utan samband med AHDS
- Patienter som deltar i pågående RCT av terapeutiska interventioner (inklusive kliniska prövningar av prövningsläkemedel);
- Känd allergi mot komponenter i Triac-tabletter;
- Patienter som har någon kontraindikation för Triac-behandling.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: AHDS-patienter
alla AHDS som rekryteras för denna studie kommer att placeras i den experimentella delen och kommer att få prövningsläkemedlet Triac.
Triac-dosen kommer att titreras individuellt till den optimala dosnivån.
|
Triac är en naturligt förekommande T3-metabolit med liknande bioaktivitet och receptorbindningsprofil.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
serum T3-koncentrationer
Tidsram: Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna 4-12 kommer deltagarna att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
Serum T3-koncentrationer kommer att bestämmas för att bedöma effekten av Triac
|
Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna 4-12 kommer deltagarna att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
|
serumfria T4-koncentrationer
Tidsram: Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
Serumfria T4-koncentrationer kommer att bestämmas för att bedöma effekten av Triac (co-primary endpoint, som stödjer förändringar i T3).
|
Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
|
serum-TSH-koncentrationer
Tidsram: Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
Serum-TSH-koncentrationer kommer att bestämmas för att bedöma effekten av Triac (co-primary endpoint, som stödjer förändringar i T3).
|
Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
|
totala T4-koncentrationer i serum
Tidsram: Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
Totala T4-koncentrationer i serum kommer att bestämmas för att bedöma effekten av Triac (co-primary endpoint, stödjande till förändringar i T3).
|
Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
|
omvända T3-koncentrationer i serum
Tidsram: Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
Omvända T3-koncentrationer i serum kommer att bestämmas för att bedöma effekten av Triac (co-primary endpoint, som stödjer förändringar i T3).
|
Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor. För statistisk analys kommer baslinjen och månad 12 att jämföras
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Hjärtfrekvens
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
Pulsen mäts med EKG och 24 timmars ambulatorisk övervakning
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
serumkönshormonbindande globulinkoncentrationer
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
Serumkönshormonbindande globulinkoncentrationer kommer att mätas som en proxiparameter för vävnadsköldkörtelhormonstatus i levern.
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
Kroppsvikt
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
Kroppsvikten kommer att mätas i kg
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
Blodtryck
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
Blodtrycket kommer att mätas i mmHg
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
totala kolesterolkoncentrationer i serum
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
totala kolesterolkoncentrationer i serum kommer att mätas som en proxiparameter för vävnads TH-status i levern.
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
serumkreatinkinaskoncentrationer
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
serumkreatinkinaskoncentrationer kommer att mätas som en proxiparameter för vävnads TH-status i musklerna.
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Övervakning av negativa effekter.
Tidsram: upp till ett år (= hela studietiden)
|
Familjemedlemmar och vårdgivare till de inkluderade patienterna kommer att uppmanas att rapportera alla biverkningar till en av utredarna.
|
upp till ett år (= hela studietiden)
|
|
Ett rutinmässigt trans-thorax hjärt-ultraljud
Tidsram: 12 månader
|
effekterna av Triac på hjärtfunktionen kommer att mätas med hjälp av hjärtultraljud under det första besöket (T0) och efter 12 månader (T12), vilket återspeglar effekten av Triac på hjärtat under en period av 1 år.
|
12 månader
|
|
EKG
Tidsram: Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor.
|
Effekten av Triac på hjärtrytmen kommer att bedömas med ett EKG
|
Deltagarna kommer att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 2 veckor under månaden 1-3 av försöket. Under månaderna kommer 4-12 deltagare att utvärderas med ett förväntat genomsnitt på 6 veckor.
|
|
Benmineraldensitet (total kropp)
Tidsram: Benmineraldensitet kommer att mätas under det första besöket i försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
Benmineraldensiteten i hela kroppen kommer att mätas med DXA-skanning
|
Benmineraldensitet kommer att mätas under det första besöket i försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
|
Motorfunktion, med hjälp av Gross Motor Function Measure
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
motorisk funktion kommer att mätas under det första besöket av försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
Kognitiv funktion med hjälp av Bayley Scales of Infant Development III
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
kognitiv funktion kommer att mätas under det första besöket i studien (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
Adaptivt beteende enligt Vinelands adaptiva beteendeskala
Tidsram: baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
adaptivt beteende kommer att mätas under det första besöket av försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
baslinje och månad 12 kommer att jämföras
|
|
Benmineraldensitet hos ultradistal ulna
Tidsram: Benmineraldensitet kommer att mätas under det första besöket i försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
Benmineraltätheten hos ultradistal ulna kommer att mätas med DXA-skanning
|
Benmineraldensitet kommer att mätas under det första besöket i försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
|
Benmineraldensitet med ultradistal radie
Tidsram: Benmineraldensitet kommer att mätas under det första besöket i försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
Benmineraldensitet med ultradistal radie kommer att mätas med DXA-skanning
|
Benmineraldensitet kommer att mätas under det första besöket i försöket (T0) och efter 12 månader (T12) vilket återspeglar effekten av Triac under en 1-årsperiod
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: W.E. Visser, dr,, Erasmus Medical Center
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 oktober 2014
Primärt slutförande (Faktisk)
26 juni 2018
Avslutad studie (Faktisk)
26 juni 2018
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
5 februari 2014
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
10 februari 2014
Första postat (Uppskatta)
12 februari 2014
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
16 april 2019
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
12 april 2019
Senast verifierad
1 april 2019
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Andra studie-ID-nummer
- MCT8-2014-1
- 2014-000178-20 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .