Étude visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de GSK1278863 chez des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique dépendante de l'hémodialyse hyposensible atteints d'érythropoïétine humaine recombinante (rhEPO) atteints d'anémie

Critère d'intégration:

• Fréquence de l'hémodialyse (HD) : ​​régime d'HD stable de trois à quatre fois par semaine pendant au moins 12 semaines. Remarque : Le type et la fréquence de la dialyse doivent être stables pendant l'étude. Des séances d'ultrafiltration isolées à des fins d'élimination des fluides sont autorisées.
• Adéquation de la dialyse : Autorisation du dialyseur à pool unique multipliée par le temps du dialyseur divisé par le volume de distribution de l'urée (Kt/Vurée) >=1,2 sur la base d'une valeur historique obtenue au cours du mois précédent.
• Hyporéactivité de la rhEPO : valeurs historiques et actuelles de la rhEPO et de l'Hb par voie intraveineuse (IV). La dose moyenne d'époétine alfa et le taux d'hémoglobine pendant trois périodes de 4 semaines pour un total de 12 semaines avant la semaine -4 et pendant la période de rodage de 4 semaines doivent se situer dans les plages suivantes : dose moyenne d'époétine alfa > 4 000 et < =6000 unités par session et Hgb >=8,0 et <=9,5 g/dL ; dose moyenne d'époétine alfa > 6 000 et <= 8 000 unités par séance et Hb >= 8,0 et <= 10,0 g/dL ; dose moyenne d'époétine alfa > 8 000 et <= 10 000 unités par séance et Hb >= 8,0 et <= 10,5 g/dL ; et dose moyenne d'époétine alfa > 10 000 unités par séance et Hb >= 8,0 et <= 11,0 g/dL.
• La différence absolue entre la valeur Hb à la semaine -4 et à la semaine 0 (jour 1) doit être < 1,3 g/dL. Remarque : Les sujets qui ne répondent pas aux critères après avoir été revus deux fois ne doivent pas être inclus dans la période de traitement GSK1278863 et doivent être retirés de l'étude.
• Âge : >=18 ans.
• Intervalle Q-T corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) : correction de Bazett de l'intervalle QT (QTcB) <470 msec ou QTcB <480 millisecondes (msec) chez les sujets présentant un bloc de branche. Il n'y a pas de critère d'inclusion de l'intervalle QT corrigé (QTc) pour un sujet ayant un rythme à prédominance stimulée.
• Genre : Sujets féminins et masculins. Femmes : si elles sont en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception approuvées depuis le dépistage jusqu'à la fin de la visite de suivi OU, sans potentiel de procréer, définies comme des femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée, une hystérectomie ou une ovariectomie ; ou post-ménopausique défini comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée 23,0-116,3 milliunités internationales (MIU)/millilitre (mL) (23,0-116,3 unités internationales (UI)/litre (L)) et estradiol <=10 picogrammes (pg)/mL (<=37 picomole (pmol)/L) est une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception approuvées si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

Critère d'exclusion:

• Modalité de dialyse : modification prévue de la modalité de dialyse au cours de la période d'étude.
• rhEPO : utilisation de méthoxy polyéthylène glycol époétine bêta ou de darbépoétine dans les 8 semaines précédant la semaine -4.
• Transplantation rénale : Transplantation rénale programmée.
• Saturation de la transferrine (TSAT) : < 20 % sur le dernier échantillon prélevé au cours des 12 dernières semaines.
• Ferritine : <100 nanogrammes (ng)/mL (<100 microgrammes/L) sur le dernier échantillon prélevé au cours des 12 dernières semaines.
• Vitamine B12 : Au niveau ou en dessous de la limite inférieure de la plage de référence (peut redépister dans un minimum de 8 semaines).
• Folate : <2,0 ng/mL (<4,5 nanomoles (nmol)/L) (peut redépister dans un minimum de 4 semaines).
• Infarctus du myocarde ou syndrome coronarien aigu : dans les 8 semaines précédant la semaine -4.
• AVC ou accidents ischémiques transitoires (AIT) : dans les 8 semaines précédant la semaine -4.
• Insuffisance cardiaque : Insuffisance cardiaque de classe III/IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) diagnostiquée avant la semaine -4.
• Hypertension : définie à l'aide des signes vitaux pré-dialyse (semaine -4) de la pression artérielle diastolique > 100 millimètres de mercure (mmHg) ou de la pression artérielle systolique > 170 mmHg.
• Maladie thrombotique : Antécédents de maladie thrombotique (par exemple, thrombose veineuse telle qu'une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou thrombose artérielle telle qu'une nouvelle apparition ou une aggravation de l'ischémie des membres nécessitant une intervention) dans les 8 semaines précédant la semaine -4, à l'exception de la thrombose de l'accès vasculaire.
• Maladie inflammatoire : maladie inflammatoire chronique active pouvant avoir un impact sur l'érythropoïèse (par exemple, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie cœliaque) diagnostiquée avant la semaine -4.
• Maladie hématologique : toute maladie hématologique, y compris celles affectant les plaquettes, les globules blancs ou les globules rouges (par exemple, l'aplasie pure des globules rouges médiée par les anticorps, la drépanocytose, les syndromes myélodysplasiques, les hémopathies malignes, le myélome, l'anémie hémolytique), les troubles de la coagulation (par exemple, le syndrome des antiphospholipides , déficit en protéine C ou S), ou toute autre cause d'anémie autre qu'une maladie rénale diagnostiquée avant la semaine -4.
• Maladie hépatique : maladie hépatique actuelle, anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou preuve au dépistage d'anomalies des tests de la fonction hépatique [alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 2,0 x la limite supérieure de normale (LSN) ou bilirubine totale > 1,5 x LSN] ; ou d'autres anomalies hépatiques qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le sujet de participer à l'étude. REMARQUE : Les personnes atteintes d'hépatite B ou d'hépatite C sont éligibles à condition que ces exclusions ne soient pas respectées.
• Chirurgie majeure : (à l'exclusion de la chirurgie d'accès vasculaire) dans les 8 semaines précédant la semaine -4, ou planifiée pendant l'étude.
• Transfusion : Transfusion sanguine dans les 8 semaines précédant la Semaine -4, ou un besoin anticipé de transfusion sanguine pendant l'étude.
• Hémorragie gastro-intestinale (GI) : preuve d'un ulcère peptique, duodénal ou œsophagien à saignement actif ou d'un saignement GI cliniquement significatif dans les 8 semaines précédant la semaine -4.
• Maladie ophtalmologique : Antécédents de rétinopathie proliférative nécessitant un traitement dans les 12 mois précédents ou œdème maculaire nécessitant un traitement.
• Infection aiguë : signes cliniques d'infection aiguë, signes d'infection sous-jacente ou antécédents d'infection nécessitant une antibiothérapie IV dans les 8 semaines précédant la semaine -4, ainsi que jusqu'au jour 1. Remarque : les antibiotiques IV en prophylaxie sont autorisés.
• Malignité : sujets ayant des antécédents de malignité au cours des 5 années précédentes, qui reçoivent un traitement contre le cancer ou qui ont de forts antécédents familiaux de cancer (par exemple, des troubles cancéreux familiaux), à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire du peau définitivement traitée avant la semaine -4.
• Réactions allergiques sévères : Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ou d'hypersensibilité aux excipients du produit expérimental.
• Médicaments et suppléments : utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre ou complément alimentaire interdit de la semaine -4 jusqu'à la visite de suivi.
• Exposition antérieure à un produit expérimental : le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental expérimental dans les 30 jours précédant la semaine -4.
• Espérance de vie : L'espérance de vie est considérée par l'investigateur comme étant inférieure à 6 mois.
• Autres conditions : Toute autre condition, anomalie clinique ou de laboratoire, ou résultat d'examen que l'investigateur considère comme susceptible d'exposer le sujet à un risque inacceptable, ou une réticence ou une incapacité à suivre les procédures, ou le mode de vie et/ou les restrictions alimentaires décrites dans le protocole.
• Grossesse et allaitement : femmes enceintes déterminées par un test sérique positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou femmes qui allaitent à la semaine -4 ou pendant l'essai.
• Les critères d'éligibilité du laboratoire seront évalués en fonction du résultat du laboratoire central pour les échantillons de dépistage
• Les sujets qui échouent au dépistage peuvent être redépistés dès que l'investigateur estime qu'ils sont devenus éligibles par la suite. Cependant, un sujet individuel ne peut pas être revu plus de deux fois. Il n'y a pas de temps d'attente prédéterminé pour recontrôler un sujet précédemment inéligible. Les exceptions sont celles qui échouent à l'Hb ou au folate qui peuvent être redépistées en 4 semaines et celles qui échouent à la vitamine B12 où le redépistage peut avoir lieu en 8 semaines.