Studie for å evaluere sikkerheten og effekten av GSK1278863 i rekombinant humant erytropoietin (rhEPO) hyporesponsive hemodialyse-avhengige personer med kronisk nyresykdom med anemi

Inklusjonskriterier:

• Hemodialyse (HD) frekvens: Stabil HD-regime på tre til fire ganger ukentlig i minimum 12 uker. Merk: Dialysetypen og -frekvensen må være stabil under studien. Isolerte ultrafiltreringssesjoner for væskefjerning er tillatt.
• Dialysetilstrekkelighet: Enkel-pool dialysatorklarering multiplisert med dialysatortid delt på distribusjonsvolum av urea (Kt/Vurea) på >=1,2 basert på en historisk verdi oppnådd innen forrige måned.
• rhEPO hyporesponsivitet: Historiske og nåværende intravenøse (IV) rhEPO- og Hgb-verdier. Gjennomsnittlig epoetin alfa-dose og Hgb-nivå i tre 4-ukers perioder i totalt 12 uker før uke -4, og i løpet av 4 ukers innkjøringsperiode, må være innenfor følgende områder: gjennomsnittlig epoetin alfa-dose >4000 og < =6000 enheter per økt og Hgb >=8,0 og <=9,5 g/dL; gjennomsnittlig epoetin alfa-dose >6000 og <=8000 enheter per økt og Hgb >=8,0 og <=10,0 g/dL; gjennomsnittlig epoetin alfa dose >8000 og <=10000 enheter per økt og Hgb >=8,0 og <=10,5 g/dL; og gjennomsnittlig epoetin alfa dose >10000 enheter per økt og Hgb >=8,0 og <=11,0 g/dL.
• Absolutt forskjell mellom Hgb-verdien ved uke -4 og uke 0 (dag 1), må være <1,3 g/dL. Merk: Forsøkspersoner som ikke oppfyller kriteriene etter å ha blitt rescreent to ganger, bør ikke gå inn i GSK1278863-behandlingsperioden og bør trekkes fra studien.
• Alder: >=18 år.
• Q-T-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc): Bazetts korrigering av QT-intervall (QTcB) <470 msek eller QTcB <480 millisekunder (ms) hos forsøkspersoner med grenblokk. Det er ikke noe korrigert QT-intervall (QTc) inklusjonskriterium for et emne med en hovedsakelig tempofylt rytme.
• Kjønn: Kvinnelige og mannlige emner. Kvinner: Hvis de er i fertil alder, må de godta å bruke en av de godkjente prevensjonsmetodene fra screening til fullføring av oppfølgingsbesøket ELLER, av ikke-fertile kvinner definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering, hysterektomi eller ooforektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenorrea [i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) 23.0-116.3 milliinternasjonale enheter (MIU)/milliliter (mL) (23,0–116,3 internasjonale enheter (IE)/liter (L)) og østradiol <=10 pikogram (pg)/ml (<=37 pikomol (pmol)/L) bekrefter]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) hvis overgangsalderstatus er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de godkjente prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• Dialysemodalitet: Planlagt endring i dialysemodalitet innenfor studietidsperioden.
• rhEPO: Bruk av metoksypolyetylenglykol epoetin beta eller darbepoetin i løpet av de siste 8 ukene før uke -4.
• Nyretransplantasjon: Planlagt nyretransplantasjon.
• Transferrinmetning (TSAT): <20 % av den siste prøven tatt i løpet av de siste 12 ukene.
• Ferritin: <100 nanogram (ng)/ml (<100 mikrogram/L) på den siste prøven tatt i løpet av de siste 12 ukene.
• Vitamin B12: Ved eller under den nedre grensen for referanseområdet (kan screenes på nytt i løpet av minimum 8 uker).
• Folat: <2,0 ng/ml (<4,5 nanomol (nmol)/L) (kan screenes på nytt i løpet av minimum 4 uker).
• Hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom: Innen 8 uker før uke -4.
• Hjerneslag eller forbigående iskemiske anfall (TIA): Innen 8 uker før uke -4.
• Hjertesvikt: Klasse III/IV hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem diagnostisert før uke -4.
• Hypertensjon: Definert ved å bruke pre-dialyse vital (Uke -4) av diastolisk blodtrykk >100 millimeter kvikksølv (mmHg) eller systolisk blodtrykk >170 mmHg.
• Trombotisk sykdom: Anamnese med trombotisk sykdom (f.eks. venøs trombose som dyp venetrombose eller lungeemboli, eller arteriell trombose som ny oppstått eller forverret iskemi i ekstremiteter som krever intervensjon) innen 8 uker før uke -4, bortsett fra vaskulær tilgangstrombose.
• Inflammatorisk sykdom: Aktiv kronisk inflammatorisk sykdom som kan påvirke erytropoese (f.eks. sklerodermi, systemisk lupus erytematose, revmatoid artritt, cøliaki) diagnostisert før uke -4.
• Hematologisk sykdom: Enhver hematologisk sykdom inkludert de som påvirker blodplater, hvite eller røde blodceller (f.eks. antistoffmediert ren rødcelleaplasi, sigdcelleanemi, myelodysplastiske syndromer, hematologisk malignitet, myelom, hemolytisk anemi), koagulasjonsforstyrrelser (f.eks. antifosfolipidsyndrom) , protein C- eller S-mangel), eller andre årsaker til anemi enn nyresykdom diagnostisert før uke -4.
• Leversykdom: Nåværende leversykdom, kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller bevis ved screening av unormale leverfunksjonstester [alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) > 2,0 x øvre grense av normal (ULN) eller total bilirubin > 1,5 x ULN]; eller andre leverabnormiteter som etter etterforskerens oppfatning vil utelukke forsøkspersonen fra å delta i studien. MERK: De med hepatitt B eller hepatitt C er kvalifisert forutsatt at disse unntakene ikke er oppfylt.
• Større kirurgi: (unntatt vaskulær tilgangskirurgi) innen 8 uker før uke -4, eller planlagt i løpet av studien.
• Transfusjon: Blodoverføring innen 8 uker før uke -4, eller et forventet behov for blodoverføring under studien.
• Gastrointestinal (GI) blødning: Bevis på aktivt blødende magesår, duodenal eller esophageal ulcus sykdom eller klinisk signifikant GI-blødning innen 8 uker før uke -4.
• Oftalmologisk sykdom: Anamnese med proliferativ retinopati som krever behandling i løpet av de siste 12 månedene eller makulaødem som krever behandling.
• Akutt infeksjon: Kliniske tegn på akutt infeksjon, tegn på underliggende infeksjon eller historie med infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 8 uker før uke -4, og også til dag 1. Merk: IV antibiotika som profylakse er tillatt.
• Malignitet: Personer med en historie med malignitet i løpet av de siste 5 årene, som mottar behandling for kreft, eller som har en sterk familiehistorie med kreft (f.eks. familiære kreftsykdommer), med unntak av plateepitel- eller basalcellekarsinom i hud som har blitt definitivt behandlet før uke -4.
• Alvorlige allergiske reaksjoner: Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor hjelpestoffer i undersøkelsesproduktet.
• Legemidler og kosttilskudd: Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller kosttilskudd som er forbudt fra uke -4 til oppfølgingsbesøket.
• Tidligere undersøkelsesprodukteksponering: Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et eksperimentelt undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene til uke -4.
• Forventet levealder: Forventet levealder anses av etterforskeren til å være mindre enn 6 måneder.
• Andre tilstander: Alle andre tilstander, kliniske eller laboratoriemessige abnormiteter, eller undersøkelsesfunn som etterforskeren mener vil sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko, eller en uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene, eller livsstils- og/eller kostholdsrestriksjoner som er skissert i protokollen.
• Graviditet og amming: Gravide kvinner som bestemt ved positiv serumtest av humant koriongonadotropin (hCG) eller kvinner som ammer i uke -4 eller under forsøket.
• Laboratoriekriteriene vil bli vurdert i henhold til det sentrale laboratorieresultatet for screeningsprøvene
• Forsøkspersoner som mislykkes i screening, kan screenes på nytt så snart etterforskeren føler at de senere kan ha blitt kvalifisert. Et enkelt emne kan imidlertid ikke gjennomgås på nytt mer enn to ganger. Det er ingen forhåndsbestemt tid som kreves for å vente med å screene et tidligere ikke-kvalifisert emne på nytt. Unntak er de som svikter på Hgb eller folat som kan rescreene om 4 uker og de som svikter for vitamin B12 hvor rescreening kan skje om 8 uker.