Estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de GSK1278863 en sujetos con anemia con enfermedad renal crónica dependientes de hemodiálisis hiporresponsables con eritropoyetina humana recombinante (rhEPO)

Criterios de inclusión:

• Frecuencia de hemodiálisis (HD): Régimen de HD estable de tres a cuatro veces por semana durante un mínimo de 12 semanas. Nota: El tipo y la frecuencia de diálisis deben ser estables durante el estudio. Se permiten sesiones aisladas de ultrafiltración con el fin de eliminar líquidos.
• Adecuación de la diálisis: aclaramiento del dializador de una sola piscina multiplicado por el tiempo del dializador dividido por el volumen de distribución de urea (Kt/Vurea) de >=1,2 en función de un valor histórico obtenido dentro del mes anterior.
• Hiposensibilidad a la rhEPO: valores históricos y actuales de rhEPO y Hgb por vía intravenosa (IV). La dosis promedio de epoetina alfa y el nivel de Hgb durante tres períodos de 4 semanas para un total de 12 semanas antes de la semana -4 y durante el período de preinclusión de 4 semanas deben estar dentro de los siguientes rangos: dosis promedio de epoetina alfa >4000 y < =6000 unidades por sesión y Hgb >=8.0 y <=9.5 g/dL; dosis media de epoetina alfa >6000 y <=8000 unidades por sesión y Hgb >=8,0 y <=10,0 g/dL; dosis media de epoetina alfa >8000 y <=10000 unidades por sesión y Hgb >=8,0 y <=10,5 g/dL; y dosis media de epoetina alfa >10000 unidades por sesión y Hgb >=8,0 y <=11,0 g/dL.
• La diferencia absoluta entre el valor de Hgb en la Semana -4 y la Semana 0 (Día 1), debe ser <1,3 g/dL. Nota: Los sujetos que no cumplan con los criterios después de volver a examinarse dos veces, no deben ingresar al período de tratamiento GSK1278863 y deben retirarse del estudio.
• Edad: >=18 años de edad.
• Intervalo Q-T corregido para la frecuencia cardíaca (QTc): corrección de Bazett del intervalo QT (QTcB) <470 mseg o QTcB <480 milisegundos (mseg) en sujetos con bloqueo de rama del haz de His. No existe un criterio de inclusión del intervalo QT corregido (QTc) para un sujeto con un ritmo predominantemente estimulado.
• Género: Sujetos femeninos y masculinos. Mujeres: si están en edad fértil, deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados desde la selección hasta la finalización de la visita de seguimiento O, si no están en edad fértil definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía documentadas; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea 23,0-116,3 miliunidades internacionales (MIU)/mililitro (mL) (23,0-116,3 unidades internacionales (UI)/litro (L)) y estradiol <=10 picogramos (pg)/mL (<=37 picomol (pmol)/L) es confirmatorio]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.

Criterio de exclusión:

• Modalidad de diálisis: cambio planificado en la modalidad de diálisis dentro del período de tiempo del estudio.
• rhEPO: uso de metoxipolietilenglicol epoetina beta o darbepoetina en las 8 semanas anteriores a la Semana -4.
• Trasplante renal: Trasplante renal programado.
• Saturación de transferrina (TSAT): <20% en la muestra más reciente tomada durante las últimas 12 semanas.
• Ferritina: <100 nanogramos (ng)/mL (<100 microgramos/L) en la muestra más reciente tomada durante las últimas 12 semanas.
• Vitamina B12: en el límite inferior del rango de referencia o por debajo de este (puede volver a examinarse en un mínimo de 8 semanas).
• Folato: <2,0 ng/mL (<4,5 nanomoles (nmol)/L) (puede volver a examinarse en un mínimo de 4 semanas).
• Infarto de miocardio o síndrome coronario agudo: Dentro de las 8 semanas anteriores a la Semana -4.
• Accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios (AIT): dentro de las 8 semanas anteriores a la semana -4.
• Insuficiencia cardíaca: insuficiencia cardíaca de clase III/IV, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), diagnosticada antes de la semana -4.
• Hipertensión: definida usando signos vitales previos a la diálisis (semana -4) de presión arterial diastólica >100 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial sistólica >170 mmHg.
• Enfermedad trombótica: Antecedentes de enfermedad trombótica (p. ej., trombosis venosa, como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, o trombosis arterial, como isquemia de miembro de nueva aparición o empeoramiento que requiere intervención) en las 8 semanas anteriores a la Semana -4, excepto trombosis de acceso vascular.
• Enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria crónica activa que podría afectar la eritropoyesis (p. ej., esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad celíaca) diagnosticada antes de la Semana -4.
• Enfermedad hematológica: cualquier enfermedad hematológica, incluidas las que afectan a las plaquetas, los glóbulos blancos o rojos (p. ej., aplasia pura de glóbulos rojos mediada por anticuerpos, anemia de células falciformes, síndromes mielodisplásicos, neoplasias malignas hematológicas, mieloma, anemia hemolítica), trastornos de la coagulación (p. ej., síndrome antifosfolípido , deficiencia de proteína C o S), o cualquier otra causa de anemia distinta de la enfermedad renal diagnosticada antes de la semana -4.
• Enfermedad hepática: enfermedad hepática actual, anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) o pruebas de detección de pruebas de función hepática anormales [alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) > 2,0 x límite superior de normal (LSN) o bilirrubina total > 1,5 x LSN]; u otras anomalías hepáticas que, en opinión del investigador, impedirían que el sujeto participara en el estudio. NOTA: Las personas con hepatitis B o hepatitis C son elegibles siempre que no se cumplan estas exclusiones.
• Cirugía mayor: (excluyendo la cirugía de acceso vascular) dentro de las 8 semanas anteriores a la Semana -4, o planificada durante el estudio.
• Transfusión: Transfusión de sangre dentro de las 8 semanas anteriores a la Semana -4, o una necesidad anticipada de transfusión de sangre durante el estudio.
• Sangrado gastrointestinal (GI): Evidencia de enfermedad de úlcera péptica, duodenal o esofágica con sangrado activo o sangrado GI clínicamente significativo dentro de las 8 semanas anteriores a la Semana -4.
• Enfermedad oftalmológica: Antecedentes de retinopatía proliferativa que requiere tratamiento en los 12 meses anteriores o edema macular que requiere tratamiento.
• Infección aguda: Evidencia clínica de infección aguda, evidencia de infección subyacente o antecedentes de infección que requiera terapia con antibióticos intravenosos dentro de las 8 semanas anteriores a la Semana -4, y también hasta el Día 1. Nota: Se permiten antibióticos intravenosos como profilaxis.
• Neoplasia maligna: Sujetos con antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores, que están recibiendo tratamiento para el cáncer o que tienen antecedentes familiares importantes de cáncer (p. ej., trastornos familiares de cáncer), con la excepción de carcinoma de células escamosas o de células basales del piel que ha sido tratada definitivamente antes de la Semana -4.
• Reacciones alérgicas graves: Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación.
• Medicamentos y suplementos: Uso de cualquier medicamento recetado o sin receta o suplementos dietéticos que estén prohibidos desde la semana -4 hasta la visita de seguimiento.
• Exposición previa al producto en investigación: el sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación experimental dentro de los 30 días anteriores a la Semana -4.
• Esperanza de vida: el investigador considera que la esperanza de vida es inferior a 6 meses.
• Otras condiciones: cualquier otra condición, anormalidad clínica o de laboratorio, o hallazgo de examen que el investigador considere que pondría al sujeto en un riesgo inaceptable, o una falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos, o el estilo de vida y/o las restricciones dietéticas descritas en el protocolo.
• Embarazo y lactancia: Mujeres embarazadas determinadas por prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero positiva o mujeres que están amamantando en la Semana -4 o durante el ensayo.
• Los criterios de elegibilidad del laboratorio se evaluarán de acuerdo con el resultado del laboratorio central para las muestras de detección.
• Los sujetos que fallan en la selección pueden volver a ser examinados tan pronto como el investigador considere que pueden ser elegibles posteriormente. Sin embargo, un sujeto individual no puede volver a examinarse más de dos veces. No se requiere una cantidad predeterminada de tiempo para esperar para volver a evaluar a un sujeto que anteriormente no era elegible. Las excepciones son aquellos que fallan en Hgb o folato que pueden volver a evaluarse en 4 semanas y aquellos que fallan en vitamina B12 donde la nueva evaluación puede ocurrir en 8 semanas.