Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di GSK1278863 nell'eritropoietina umana ricombinante (rhEPO) iporesponsiva con malattia renale cronica dipendente dall'emodialisi con anemia

Criterio di inclusione:

• Frequenza dell'emodialisi (HD): regime HD stabile da tre a quattro volte alla settimana per un minimo di 12 settimane. Nota: il tipo e la frequenza della dialisi devono essere stabili durante lo studio. Sono consentite sessioni di ultrafiltrazione isolate ai fini della rimozione dei fluidi.
• Adeguatezza della dialisi: clearance del dializzatore del pool singolo moltiplicata per il tempo del dializzatore diviso per il volume di distribuzione dell'urea (Kt/Vurea) >=1,2 sulla base di un valore storico ottenuto nel mese precedente.
• Iporesponsività rhEPO: valori storici e attuali di rhEPO e Hgb per via endovenosa. La dose media di epoetina alfa e il livello di emoglobina per tre periodi di 4 settimane per un totale di 12 settimane prima della settimana -4 e durante il periodo di run-in di 4 settimane devono rientrare nei seguenti intervalli: dose media di epoetina alfa >4000 e < =6000 unità per sessione e Hgb >=8.0 e <=9.5 g/dL; dose media di epoetina alfa >6000 e <=8000 unità per sessione e Hgb >=8,0 e <=10,0 g/dL; dose media di epoetina alfa >8000 e <=10000 unità per sessione e Hgb >=8,0 e <=10,5 g/dL; e dose media di epoetina alfa >10000 unità per sessione e Hgb >=8,0 e <=11,0 g/dL.
• La differenza assoluta tra il valore Hgb alla settimana -4 e alla settimana 0 (giorno 1), deve essere <1,3 g/dL. Nota: i soggetti che non soddisfano i criteri dopo essere stati riesaminati due volte, non devono essere inseriti nel periodo di trattamento GSK1278863 e devono essere ritirati dallo studio.
• Età: >=18 anni.
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc): correzione di Bazett dell'intervallo QT (QTcB) <470 msec o QTcB <480 millisecondi (msec) in soggetti con blocco di branca. Non esiste un criterio di inclusione dell'intervallo QT corretto (QTc) per un soggetto con un ritmo prevalentemente stimolato.
• Sesso: soggetti di sesso femminile e maschile. Donne: se in età fertile, devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi approvati dallo screening fino al completamento della visita di follow-up OPPURE, di età non fertile definita come donne in pre-menopausa con legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia documentate; o postmenopausale definito come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo 23,0-116,3 milliunità internazionali (MIU)/millilitro (mL) (23,0-116,3 unità internazionali (UI)/litro (L)) ed estradiolo <=10 picogrammi (pg)/mL (<=37 picomole (pmol)/L) è confermativo]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi approvati se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, devono trascorrere almeno 2 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.

Criteri di esclusione:

• Modalità di dialisi: modifica pianificata della modalità di dialisi entro il periodo di tempo dello studio.
• rhEPO: uso di metossipolietilenglicole epoetina beta o darbepoetina nelle 8 settimane precedenti alla settimana -4.
• Trapianto renale: trapianto renale programmato.
• Saturazione della transferrina (TSAT): <20% sul campione più recente prelevato nelle ultime 12 settimane.
• Ferritina: <100 nanogrammi (ng)/mL (<100 microgrammi/L) sul campione più recente prelevato nelle ultime 12 settimane.
• Vitamina B12: pari o inferiore al limite inferiore dell'intervallo di riferimento (può ripetere lo screening in un minimo di 8 settimane).
• Folato: <2,0 ng/mL (<4,5 nanomoli (nmol)/L) (può ripetere lo screening in un minimo di 4 settimane).
• Infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta: entro le 8 settimane precedenti alla settimana -4.
• Ictus o attacchi ischemici transitori (TIA): entro le 8 settimane precedenti alla settimana -4.
• Insufficienza cardiaca: insufficienza cardiaca di classe III/IV, come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) diagnosticata prima della settimana -4.
• Ipertensione: definita utilizzando parametri vitali pre-dialisi (settimana -4) di pressione arteriosa diastolica >100 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione arteriosa sistolica >170 mmHg.
• Malattia trombotica: storia di malattia trombotica (per es., trombosi venosa come trombosi venosa profonda o embolia polmonare, o trombosi arteriosa come ischemia degli arti di nuova insorgenza o peggioramento che richiede intervento) nelle 8 settimane precedenti la Settimana -4, ad eccezione della trombosi dell'accesso vascolare.
• Malattia infiammatoria: malattia infiammatoria cronica attiva che potrebbe influire sull'eritropoiesi (ad es. sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia celiaca) diagnosticata prima della settimana -4.
• Malattia ematologica: qualsiasi malattia ematologica comprese quelle che colpiscono le piastrine, i globuli bianchi o rossi (ad es. aplasia eritroide pura mediata da anticorpi, anemia falciforme, sindromi mielodisplastiche, neoplasie ematologiche, mieloma, anemia emolitica), disturbi della coagulazione (ad es. sindrome da anticorpi antifosfolipidi) , Carenza di proteina C o S) o qualsiasi altra causa di anemia diversa dalla malattia renale diagnosticata prima della settimana -4.
• Malattia epatica: malattia epatica in atto, anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici) o evidenza allo screening di test di funzionalità epatica anormali [alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) > 2,0 x limite superiore di bilirubina normale (ULN) o totale > 1,5 x ULN]; o altre anomalie epatiche che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero al soggetto la partecipazione allo studio. NOTA: Quelli con epatite B o epatite C sono ammissibili a condizione che queste esclusioni non siano soddisfatte.
• Chirurgia maggiore: (esclusa la chirurgia dell'accesso vascolare) entro le 8 settimane precedenti alla settimana -4 o pianificata durante lo studio.
• Trasfusione: trasfusione di sangue nelle 8 settimane precedenti alla settimana -4 o necessità anticipata di trasfusione di sangue durante lo studio.
• Sanguinamento gastrointestinale (GI): evidenza di ulcera peptica, duodenale o esofagea con sanguinamento attivo o sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo nelle 8 settimane precedenti la settimana -4.
• Malattia oftalmologica: storia di retinopatia proliferativa che richiede trattamento nei 12 mesi precedenti o edema maculare che richiede trattamento.
• Infezione acuta: evidenza clinica di infezione acuta, evidenza di infezione sottostante o anamnesi di infezione che richieda terapia antibiotica EV nelle 8 settimane precedenti la Settimana -4 e anche fino al Giorno 1. Nota: sono consentiti antibiotici EV come profilassi.
• Malignità: soggetti con una storia di malignità nei 5 anni precedenti, che stanno ricevendo un trattamento per il cancro o che hanno una forte storia familiare di cancro (ad esempio, malattie tumorali familiari), ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulare del pelle che è stata trattata definitivamente prima della Settimana -4.
• Gravi reazioni allergiche: anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità agli eccipienti nel prodotto sperimentale.
• Farmaci e integratori: uso di farmaci con o senza prescrizione medica o integratori alimentari vietati dalla settimana -4 fino alla visita di follow-up.
• Precedente esposizione al prodotto sperimentale: il soggetto ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto un prodotto sperimentale sperimentale nei 30 giorni precedenti alla settimana -4.
• Aspettativa di vita: l'aspettativa di vita è considerata dallo sperimentatore inferiore a 6 mesi.
• Altre condizioni: qualsiasi altra condizione, anomalia clinica o di laboratorio o riscontro di esame che lo Sperimentatore consideri esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile, o riluttanza o incapacità di seguire le procedure, o stile di vita e/o restrizioni dietetiche delineate nel protocollo.
• Gravidanza e allattamento: donne in gravidanza come determinato dal test positivo della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica o donne che allattano alla settimana -4 o durante lo studio.
• I criteri di ammissibilità del laboratorio saranno valutati in base al risultato del laboratorio centrale per i campioni di screening
• I soggetti che non superano lo screening possono essere sottoposti a un nuovo screening non appena l'investigatore ritiene che possano essere successivamente diventati idonei. Tuttavia, un singolo soggetto non può essere ricontrollato più di due volte. Non è necessario un periodo di tempo predeterminato per attendere il riesame di un soggetto precedentemente non idoneo. Le eccezioni sono quelle che falliscono con Hgb o folato che possono ripetere lo screening in 4 settimane e quelle che falliscono per la vitamina B12 dove il nuovo screening può avvenire in 8 settimane.