Undersøgelse til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​GSK1278863 i rekombinant humant erythropoietin (rhEPO) hyporesponsive hæmodialyse-afhængige personer med kronisk nyresygdom med anæmi

Inklusionskriterier:

• Hæmodialyse (HD) frekvens: Stabil HD-regime på tre til fire gange ugentligt i minimum 12 uger. Bemærk: Dialysetypen og -frekvensen skal være stabil under undersøgelsen. Isolerede ultrafiltreringssessioner med henblik på væskefjernelse er tilladt.
• Dialysetilstrækkelighed: Single-pool dialysator-clearance ganget med dialysatortid divideret med distributionsvolumen af ​​urinstof (Kt/Vurea) på >=1,2 baseret på en historisk værdi opnået inden for den foregående måned.
• rhEPO hyporesponsivitet: Historiske og aktuelle intravenøse (IV) rhEPO- og Hgb-værdier. Gennemsnitlig epoetin alfa-dosis og Hgb-niveau i tre 4-ugers perioder i i alt 12 uger før uge -4, og i løbet af den 4 ugers indkøringsperiode, skal være inden for følgende områder: gennemsnitlig epoetin alfa dosis >4000 og < =6000 enheder pr. session og Hgb >=8,0 og <=9,5 g/dL; gennemsnitlig epoetin alfa dosis >6000 og <=8000 enheder pr. session og Hgb >=8,0 og <=10,0 g/dL; gennemsnitlig epoetin alfa-dosis >8000 og <=10000 enheder pr. session og Hgb >=8,0 og <=10,5 g/dL; og gennemsnitlig epoetin alfa-dosis >10.000 enheder pr. session og Hgb >=8,0 og <=11,0 g/dL.
• Den absolutte forskel mellem Hgb-værdien ved uge -4 og uge 0 (dag 1), skal være <1,3 g/dL. Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke opfylder kriterierne efter at være blevet genscreenet to gange, bør ikke indgå i GSK1278863-behandlingsperioden og bør trækkes ud af undersøgelsen.
• Alder: >=18 år.
• Q-T-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc): Bazetts korrektion af QT-interval (QTcB) <470 msek eller QTcB <480 millisekunder (ms) hos forsøgspersoner med bundtgrenblok. Der er ikke noget korrigeret QT-interval (QTc) inklusionskriterium for et emne med en overvejende paced rytme.
• Køn: Kvinde og mandlige emner. Kvinder: Hvis de er i den fødedygtige alder, skal de acceptere at bruge en af ​​de godkendte præventionsmetoder fra screening indtil afslutning af opfølgningsbesøget ELLER, af ikke-fertile kvinder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering, hysterektomi eller ooforektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenorrea [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) 23,0-116,3 milliinternationale enheder (MIU)/milliliter (mL) (23,0-116,3 internationale enheder (IE)/liter (L)) og østradiol <=10 picogram (pg)/mL (<=37 picomol (pmol)/L) bekræfter]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​de godkendte præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• Dialysemodalitet: Planlagt ændring i dialysemodalitet inden for undersøgelsesperioden.
• rhEPO: Brug af methoxypolyethylenglycol epoetin beta eller darbepoetin inden for de foregående 8 uger før uge -4.
• Nyretransplantation: Planlagt nyretransplantation.
• Transferrinmætning (TSAT): <20 % af den seneste prøve taget i løbet af de sidste 12 uger.
• Ferritin: <100 nanogram (ng)/ml (<100 mikrogram/L) på den seneste prøve taget i løbet af de sidste 12 uger.
• Vitamin B12: Ved eller under den nedre grænse for referenceområdet (kan screenes igen om minimum 8 uger).
• Folat: <2,0 ng/ml (<4,5 nanomol (nmol)/L) (kan screenes igen om minimum 4 uger).
• Myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom: Inden for de 8 uger før uge -4.
• Slagtilfælde eller forbigående iskæmiske anfald (TIA): Inden for de 8 uger før uge -4.
• Hjertesvigt: Klasse III/IV hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem diagnosticeret før uge -4.
• Hypertension: Defineres ved hjælp af vitale prædialyse (Uge -4) af diastolisk blodtryk >100 millimeter kviksølv (mmHg) eller systolisk blodtryk >170 mmHg.
• Trombotisk sygdom: Anamnese med trombotisk sygdom (f.eks. venøs trombose såsom dyb venetrombose eller lungeemboli, eller arteriel trombose, såsom nyopstået eller forværret iskæmi i ekstremiteterne, der kræver intervention) inden for de 8 uger før uge -4, undtagen trombose med vaskulær adgang.
• Inflammatorisk sygdom: Aktiv kronisk inflammatorisk sygdom, der kan påvirke erytropoiese (f.eks. sklerodermi, systemisk lupus erythematosis, leddegigt, cøliaki) diagnosticeret før uge -4.
• Hæmatologisk sygdom: Enhver hæmatologisk sygdom, inklusive dem, der påvirker blodplader, hvide eller røde blodlegemer (f.eks. antistof-medieret pure red cell aplasia, seglcelleanæmi, myelodysplastiske syndromer, hæmatologisk malignitet, myelom, hæmolytisk anæmi), koagulationsforstyrrelser (f.eks. antiphospholipidsyndrom) , protein C- eller S-mangel), eller enhver anden årsag til anæmi bortset fra nyresygdom diagnosticeret før uge -4.
• Leversygdom: Aktuel leversygdom, kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller bevis ved screening af unormale leverfunktionsprøver [alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) > 2,0 x øvre grænse for normal (ULN) eller total bilirubin > 1,5 x ULN]; eller andre leverabnormiteter, som efter investigators mening ville udelukke forsøgspersonen fra at deltage i undersøgelsen. BEMÆRK: De med hepatitis B eller hepatitis C er berettigede, forudsat at disse undtagelser ikke er opfyldt.
• Større operation: (eksklusive vaskulær adgangskirurgi) inden for de 8 uger før uge -4 eller planlagt i løbet af undersøgelsen.
• Transfusion: Blodtransfusion inden for de 8 uger før uge -4, eller et forventet behov for blodtransfusion under undersøgelsen.
• Gastrointestinal (GI) blødning: Bevis på aktivt blødende mave-, duodenal- eller esophageal ulcussygdom eller klinisk signifikant GI-blødning inden for de 8 uger før uge -4.
• Oftalmologisk sygdom: Anamnese med proliferativ retinopati, der kræver behandling inden for de foregående 12 måneder, eller makulaødem, der kræver behandling.
• Akut infektion: Klinisk tegn på akut infektion, tegn på underliggende infektion eller infektionshistorie, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for de 8 uger før uge -4, og også frem til dag 1. Bemærk: IV-antibiotika som profylakse er tilladt.
• Malignitet: Personer med en anamnese med malignitet inden for de foregående 5 år, som modtager behandling for cancer, eller som har en stærk familiehistorie med cancer (f.eks. familiære cancersygdomme), med undtagelse af pladecelle- eller basalcellekarcinom i hud, der er blevet endeligt behandlet før uge -4.
• Alvorlige allergiske reaktioner: Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller overfølsomhed over for hjælpestoffer i forsøgsproduktet.
• Lægemidler og kosttilskud: Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller kosttilskud, der er forbudt fra uge -4 indtil opfølgningsbesøget.
• Tidligere undersøgelsesprodukteksponering: Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et eksperimentelt forsøgsprodukt inden for de foregående 30 dage til uge -4.
• Forventet levetid: Forventet levetid anses af investigator for at være mindre end 6 måneder.
• Andre tilstande: Alle andre tilstande, kliniske abnormiteter eller laboratorieabnormiteter eller undersøgelsesresultater, som efterforskeren vurderer, vil sætte forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, eller en uvilje eller manglende evne til at følge procedurerne eller livsstils- og/eller kostrestriktioner beskrevet i protokollen.
• Graviditet og amning: Gravide kvinder som bestemt ved positiv serum human choriongonadotropin (hCG) test eller kvinder, der ammer i uge -4 eller under forsøget.
• Laboratoriekriterierne vil blive vurderet i henhold til det centrale laboratorieresultat for screeningsprøverne
• Forsøgspersoner, der mislykkes i screeningen, kan blive genscreenet, så snart investigatoren føler, at de efterfølgende er blevet berettigede. Et enkelt emne må dog ikke genscreenes mere end to gange. Der er ingen forudbestemt tid, der kræves for at vente på at gense et tidligere ikke-kvalificeret emne. Undtagelser er dem, der mangler Hgb eller folat, og som kan screene igen om 4 uger og dem, der mangler vitamin B12, hvor genscreening kan forekomme om 8 uger.