Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti GSK1278863 u rekombinantního lidského erytropoetinu (rhEPO) hyporesponzivních subjektů s chronickým onemocněním ledvin závislých na hemodialýze s anémií

Kritéria pro zařazení:

• Frekvence hemodialýzy (HD): Stabilní režim HD třikrát až čtyřikrát týdně po dobu minimálně 12 týdnů. Poznámka: Typ a frekvence dialýzy musí být během studie stabilní. Izolovaná ultrafiltrace za účelem odstranění tekutiny je povolena.
• Adekvátnost dialýzy: Clearance z jednoho souboru dialyzátoru vynásobená časem dialyzátoru děleným objemem distribuce močoviny (Kt/Vurea) >=1,2 na základě historické hodnoty získané během předchozího měsíce.
• Hyporeaktivita rhEPO: Historické a současné intravenózní (IV) hodnoty rhEPO a Hgb. Průměrná dávka epoetinu alfa a hladina Hgb ve třech 4týdenních obdobích celkem 12 týdnů před týdnem -4 a během 4týdenního zaváděcího období musí být v následujících rozmezích: průměrná dávka epoetinu alfa >4000 a < =6000 jednotek na relaci a Hgb >=8,0 a <=9,5 g/dl; průměrná dávka epoetinu alfa >6000 a <=8000 jednotek na sezení a Hgb >=8,0 a <=10,0 g/dl; průměrná dávka epoetinu alfa >8000 a <=10000 jednotek na sezení a Hgb >=8,0 a <=10,5 g/dl; a průměrná dávka epoetinu alfa >10 000 jednotek na sezení a Hgb >=8,0 a <=11,0 g/dl.
• Absolutní rozdíl mezi hodnotou Hgb v týdnu -4 a týdnu 0 (1. den) musí být <1,3 g/dl. Poznámka: Subjekty, které nesplňují kritéria poté, co byli dvakrát znovu vyšetřeni, by neměli být zařazeni do období léčby GSK1278863 a měli by být ze studie vyřazeni.
• Věk: >=18 let.
• Q-T interval korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc): Bazettova korekce QT intervalu (QTcB) <470 ms nebo QTcB <480 milisekund (ms) u subjektů s blokádou raménka. Pro subjekt s převážně stimulovaným rytmem neexistuje žádné korigované kritérium pro zařazení do intervalu QT (QTc).
• Pohlaví: Ženy a muži. Ženy: Pokud jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním jedné ze schválených metod antikoncepce od Screeningu až do dokončení Následné návštěvy NEBO v nefertilním věku definovaném jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou, hysterektomií nebo ooforektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) 23,0-116,3 milimezinárodní jednotky (MIU)/mililitr (ml) (23,0–116,3 mezinárodní jednotky (IU)/litr (L)) a estradiol <=10 pikomolů (pg)/ml (<=37 pikomolů (pmol)/l) je potvrzující]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT), jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu ze schválených metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

• Dialyzační modalita: Plánovaná změna dialyzační modality v časovém období studie.
• rhEPO: Použití methoxy polyethylenglykol epoetinu beta nebo darbepoetinu během předchozích 8 týdnů před týdnem -4.
• Transplantace ledvin: Plánovaná transplantace ledvin.
• Saturace transferinu (TSAT): <20 % na nejnovějším vzorku odebraném za posledních 12 týdnů.
• Feritin: <100 nanogramů (ng)/ml (<100 mikrogramů/l) na posledním vzorku odebraném za posledních 12 týdnů.
• Vitamin B12: Při nebo pod spodní hranicí referenčního rozmezí (může se znovu vyšetřit minimálně za 8 týdnů).
• Folát: <2,0 ng/ml (<4,5 nanomolů (nmol)/l) (může se znovu vyšetřit minimálně za 4 týdny).
• Infarkt myokardu nebo akutní koronární syndrom: Během 8 týdnů před týdnem -4.
• Cévní mozková příhoda nebo přechodné ischemické ataky (TIA): Během 8 týdnů před týdnem -4.
• Srdeční selhání: Srdeční selhání třídy III/IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), diagnostikované před týdnem -4.
• Hypertenze: Definovaná pomocí předdialýzních vitálních údajů (4. týden) diastolického krevního tlaku >100 milimetrů rtuti (mmHg) nebo systolického krevního tlaku >170 mmHg.
• Trombotické onemocnění: Anamnéza trombotického onemocnění (např. žilní trombóza, jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, nebo arteriální trombóza, jako je nově vzniklá nebo zhoršující se ischemie končetiny vyžadující zásah) během 8 týdnů před týdnem -4, s výjimkou trombózy cévního přístupu.
• Zánětlivé onemocnění: Aktivní chronické zánětlivé onemocnění, které by mohlo ovlivnit erytropoézu (např. sklerodermie, systémový lupus erytematóza, revmatoidní artritida, celiakie), diagnostikované před týdnem -4.
• Hematologické onemocnění: Jakékoli hematologické onemocnění včetně těch, které postihují krevní destičky, bílé nebo červené krvinky (např. protilátkami zprostředkovaná čistá aplazie červených krvinek, srpkovitá anémie, myelodysplastické syndromy, hematologická malignita, myelom, hemolytická anémie), poruchy koagulace (např. antifosfolipidový syndrom , nedostatek proteinu C nebo S), nebo jakákoli jiná příčina anémie jiná než onemocnění ledvin diagnostikované před týdnem -4.
• Onemocnění jater: Současné onemocnění jater, známé jaterní nebo žlučové abnormality (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo prokázané při Screeningu abnormálních jaterních funkčních testů [alanintransamináza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) > 2,0 x horní hranice normální (ULN) nebo celkový bilirubin > 1,5 x ULN]; nebo jiné jaterní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího bránily subjektu v účasti ve studii. POZNÁMKA: Osoby s hepatitidou B nebo hepatitidou C jsou způsobilé, pokud nejsou splněny tyto výjimky.
• Velký chirurgický zákrok: (s výjimkou operace cévního přístupu) během 8 týdnů před týdnem -4 nebo plánovaný během studie.
• Transfuze: Krevní transfuze během 8 týdnů před týdnem -4 nebo předpokládaná potřeba krevní transfuze během studie.
• Gastrointestinální (GI) krvácení: Důkaz aktivně krvácejícího peptického, duodenálního nebo ezofageálního vředového onemocnění nebo klinicky významného GI krvácení během 8 týdnů před týdnem -4.
• Oftalmologické onemocnění: Anamnéza proliferativní retinopatie vyžadující léčbu během předchozích 12 měsíců nebo makulární edém vyžadující léčbu.
• Akutní infekce: Klinické známky akutní infekce, známky základní infekce nebo infekce v anamnéze vyžadující IV antibiotickou terapii během 8 týdnů před týdnem -4 a také až do 1. dne. Poznámka: IV antibiotika jako profylaxe jsou povolena.
• Malignita: Subjekty s malignitou v anamnéze během předchozích 5 let, kteří jsou léčeni na rakovinu nebo kteří mají silnou rodinnou anamnézu rakoviny (např. familiární rakovinové poruchy), s výjimkou spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu pleť, která byla definitivně ošetřena před týdnem -4.
• Závažné alergické reakce: Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo přecitlivělost na pomocné látky ve zkoušeném přípravku v anamnéze.
• Léky a doplňky: Užívání jakýchkoli léků na předpis nebo bez předpisu nebo doplňků stravy, které jsou zakázány od -4. týdne až do Následné návštěvy.
• Předchozí expozice zkoumanému produktu: Subjekt se zúčastnil klinické studie a obdržel experimentální hodnocený produkt během předchozích 30 dnů do týdne -4.
• Očekávaná délka života: Očekávaná délka života je vyšetřovatelem považována za méně než 6 měsíců.
• Jiné stavy: Jakékoli jiné stavy, klinické nebo laboratorní abnormality nebo nálezy vyšetření, o kterých se zkoušející domnívá, že by subjekt vystavily nepřijatelnému riziku nebo neochotě či neschopnosti dodržovat postupy nebo omezení životního stylu a/nebo dietní omezení uvedené v protokolu.
• Těhotenství a kojení: Těhotné ženy podle pozitivního testu na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo ženy, které kojí v týdnu -4 nebo během studie.
• Kritéria způsobilosti laboratoře budou posouzena podle výsledku centrální laboratoře pro screeningové vzorky
• Subjekty, které neuspějí ve screeningu, mohou být znovu vyšetřeny, jakmile se zkoušející domnívá, že se následně mohli stát způsobilými. Jednotlivý předmět však nesmí být přezkoušen více než dvakrát. Neexistuje žádná předem stanovená doba potřebná k čekání na opětovné prověření dříve nezpůsobilého subjektu. Výjimkou jsou ti, kteří selhávají na Hgb nebo folátech, kteří mohou provést rescreening za 4 týdny, a ti, kteří selhávají u vitamínu B12, kde může rescreening nastat za 8 týdnů.