Studie för att utvärdera säkerheten och effekten av GSK1278863 i rekombinant humant erytropoietin (rhEPO) hyporesponsiva hemodialysberoende patienter med kronisk njursjukdom med anemi

Inklusionskriterier:

• Hemodialys (HD) frekvens: Stabil HD-regim på tre till fyra gånger i veckan i minst 12 veckor. Obs: Typen och frekvensen av dialys måste vara stabila under studien. Isolerade ultrafiltreringssessioner i syfte att avlägsna vätska är tillåtna.
• Dialystillräcklighet: Enpools dialysatoravstånd multiplicerat med dialysatorns tid dividerat med distributionsvolymen för urea (Kt/Vurea) på >=1,2 baserat på ett historiskt värde erhållet under föregående månad.
• rhEPO hyporesponsivitet: Historiska och aktuella intravenösa (IV) rhEPO- och Hgb-värden. Genomsnittlig epoetin alfa-dos och Hgb-nivå under tre 4-veckorsperioder under totalt 12 veckor före vecka -4, och under den 4 veckor långa inkörningsperioden, måste ligga inom följande intervall: genomsnittlig epoetin alfa-dos >4000 och < =6000 enheter per session och Hgb >=8,0 och <=9,5 g/dL; genomsnittlig dos av epoetin alfa >6000 och <=8000 enheter per session och Hgb >=8,0 och <=10,0 g/dL; genomsnittlig dos av epoetin alfa >8000 och <=10000 enheter per session och Hgb >=8,0 och <=10,5 g/dL; och genomsnittlig dos av epoetin alfa >10 000 enheter per session och Hgb >=8,0 och <=11,0 g/dL.
• Absolut skillnad mellan Hgb-värdet vid vecka -4 och vecka 0 (dag 1), måste vara <1,3 g/dL. Obs: Försökspersoner som inte uppfyller kriterierna efter att ha genomgått en ny screening två gånger bör inte ingå i behandlingsperioden för GSK1278863 och bör dras ur studien.
• Ålder: >=18 år.
• Q-T-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc): Bazetts korrigering av QT-intervall (QTcB) <470 msek eller QTcB <480 millisekunder (ms) hos försökspersoner med grenblock. Det finns inget inklusionskriterium för korrigerat QT-intervall (QTc) för en patient med en övervägande taktad rytm.
• Kön: Kvinnliga och manliga ämnen. Kvinnor: Om de är i fertil ålder, måste de gå med på att använda en av de godkända preventivmetoderna från screening tills uppföljningsbesöket avslutats ELLER, av icke-fertil ålder definierad som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering, hysterektomi eller ooforektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorrea [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) 23,0-116,3 milliinternationella enheter (MIU)/milliliter (mL) (23,0-116,3 internationella enheter (IE)/liter (L)) och östradiol <=10 pikogram (pg)/ml (<=37 pikomol (pmol)/L) bekräftar]. Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de godkända preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.

Exklusions kriterier:

• Dialysmodalitet: Planerad förändring av dialysmodalitet inom studiens tidsperiod.
• rhEPO: Användning av metoxipolyetylenglykol epoetin beta eller darbepoetin inom de föregående 8 veckorna före vecka -4.
• Njurtransplantation: Schemalagd njurtransplantation.
• Transferrinmättnad (TSAT): <20 % på det senaste provet som tagits under de senaste 12 veckorna.
• Ferritin: <100 nanogram (ng)/ml (<100 mikrogram/L) på det senaste provet som tagits under de senaste 12 veckorna.
• Vitamin B12: Vid eller under den nedre gränsen för referensintervallet (kan screenas om efter minst 8 veckor).
• Folat: <2,0 ng/ml (<4,5 nanomol (nmol)/L) (kan screenas om på minst 4 veckor).
• Hjärtinfarkt eller akut kranskärlssyndrom: Inom 8 veckor före vecka -4.
• Stroke eller övergående ischemiska attacker (TIA): Inom 8 veckor före vecka -4.
• Hjärtsvikt: Klass III/IV hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem diagnostiserat före vecka -4.
• Hypertoni: Definierat med hjälp av vitala före dialys (Vecka -4) för diastoliskt blodtryck >100 millimeter kvicksilver (mmHg) eller systoliskt blodtryck >170 mmHg.
• Trombotisk sjukdom: Trombotisk sjukdom i anamnesen (t.ex. venös trombos som djup ventrombos eller lungemboli, eller arteriell trombos som nystartad eller försämrad ischemi i extremiteterna som kräver ingripande) inom 8 veckor före vecka -4, förutom trombos med vaskulär tillgång.
• Inflammatorisk sjukdom: Aktiv kronisk inflammatorisk sjukdom som kan påverka erytropoes (t.ex. sklerodermi, systemisk lupus erythematos, reumatoid artrit, celiaki) diagnostiserad före vecka -4.
• Hematologisk sjukdom: Alla hematologiska sjukdomar inklusive de som påverkar blodplättar, vita eller röda blodkroppar (t.ex. antikroppsmedierad aplasi av röda blodkroppar, sicklecellanemi, myelodysplastiska syndrom, hematologisk malignitet, myelom, hemolytisk anemi), koagulationsrubbningar (t.ex. antifosfolipidsyndrom) , protein C eller S-brist), eller någon annan orsak till anemi än njursjukdom som diagnostiserats före vecka -4.
• Leversjukdom: Aktuell leversjukdom, kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallsten) eller bevis vid screening av onormala leverfunktionstester [alanintransaminas (ALAT) eller aspartattransaminas (AST) > 2,0 x övre gräns för normalt (ULN) eller totalt bilirubin > 1,5 x ULN]; eller andra leveravvikelser som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta försökspersonen från att delta i studien. OBS: De med hepatit B eller hepatit C är berättigade förutsatt att dessa undantag inte uppfylls.
• Större operation: (exklusive vaskulär åtkomstkirurgi) inom 8 veckor före vecka -4, eller planerad under studien.
• Transfusion: Blodtransfusion inom 8 veckor före vecka -4, eller ett förväntat behov av blodtransfusion under studien.
• Gastrointestinal (GI) blödning: Bevis på aktivt blödande magsår, duodenal eller esofagus eller kliniskt signifikant GI-blödning inom 8 veckor före vecka -4.
• Oftalmologisk sjukdom: Historik av proliferativ retinopati som kräver behandling inom de senaste 12 månaderna eller makulaödem som kräver behandling.
• Akut infektion: Kliniska tecken på akut infektion, tecken på underliggande infektion eller historia av infektion som kräver IV-antibiotisk behandling inom 8 veckor före vecka -4, och även fram till dag 1. Obs: IV-antibiotika som profylax är tillåtna.
• Malignitet: Patienter med malignitet i anamnesen under de senaste 5 åren, som får behandling för cancer eller som har en stark familjehistoria av cancer (t.ex. familjär cancersjukdom), med undantag av skivepitelcancer eller basalcellscancer i hud som har blivit definitivt behandlad före vecka -4.
• Allvarliga allergiska reaktioner: Historik med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner eller överkänslighet mot hjälpämnen i prövningsprodukten.
• Läkemedel och kosttillskott: Användning av alla receptbelagda eller receptfria läkemedel eller kosttillskott som är förbjudna från vecka -4 fram till uppföljningsbesöket.
• Tidigare exponering av produktexponering: Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en experimentell produktexponering inom de senaste 30 dagarna till vecka -4.
• Förväntad livslängd: Förväntad livslängd anses av utredaren vara mindre än 6 månader.
• Övriga tillstånd: Alla andra tillstånd, kliniska avvikelser eller laboratorieavvikelser, eller undersökningsfynd som utredaren anser skulle utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk, eller en ovilja eller oförmåga att följa procedurerna, eller livsstils- och/eller kostrestriktioner som beskrivs i protokollet.
• Graviditet och amning: Gravida kvinnor enligt positivt serumtest av humant koriongonadotropin (hCG) eller kvinnor som ammar vecka -4 eller under försöket.
• Laboratoriets behörighetskriterier kommer att bedömas enligt det centrala laboratorieresultatet för screeningproverna
• Försökspersoner som misslyckas med screening kan granskas igen så snart utredaren anser att de kan ha blivit behöriga. Ett enskilt ämne får dock inte granskas om mer än två gånger. Det finns ingen förutbestämd tid som krävs för att vänta med att screena om ett tidigare icke kvalificerat ämne. Undantag är de som misslyckas med Hgb eller folat som kan göra en ny screening inom 4 veckor och de som misslyckas med vitamin B12 där omscreening kan ske inom 8 veckor.