Estudo para avaliar a segurança e a eficácia do GSK1278863 em indivíduos com doença renal crônica dependentes de hemodiálise e eritropoietina humana recombinante (rhEPO) com anemia

Critério de inclusão:

• Frequência da hemodiálise (HD): Regime de HD estável de três a quatro vezes por semana durante um mínimo de 12 semanas. Nota: O tipo e a frequência da diálise devem ser estáveis ​​durante o estudo. Sessões isoladas de ultrafiltração para fins de remoção de fluidos são permitidas.
• Adequação da diálise: Depuração do dialisador de pool único multiplicada pelo tempo do dialisador dividido pelo volume de distribuição de ureia (Kt/Vurea) de >=1,2 com base em um valor histórico obtido no mês anterior.
• Hiporresponsividade de rhEPO: valores históricos e atuais de rhEPO intravenosa (IV) e Hgb. A dose média de alfa epoetina e o nível de Hgb para três períodos de 4 semanas para um total de 12 semanas antes da Semana -4, e durante o período inicial de 4 semanas, devem estar dentro dos seguintes intervalos: dose média de alfa epoetina >4000 e < =6000 unidades por sessão e Hgb >=8,0 e <=9,5 g/dL; dose média de epoetina alfa >6.000 e <=8.000 unidades por sessão e Hgb >=8,0 e <=10,0 g/dL; dose média de epoetina alfa >8.000 e <=10.000 unidades por sessão e Hgb >=8,0 e <=10,5 g/dL; e dose média de epoetina alfa >10.000 unidades por sessão e Hgb >=8,0 e <=11,0 g/dL.
• A diferença absoluta entre o valor de Hgb na Semana -4 e na Semana 0 (Dia 1) deve ser <1,3 g/dL. Nota: Os indivíduos que não atendem aos critérios após serem reavaliados duas vezes não devem entrar no período de tratamento GSK1278863 e devem ser retirados do estudo.
• Idade: >=18 anos de idade.
• Intervalo Q-T corrigido para frequência cardíaca (QTc): Correção de Bazett do intervalo QT (QTcB) <470 ms ou QTcB <480 milissegundos (ms) em indivíduos com bloqueio de ramo. Não há critério de inclusão do intervalo QT corrigido (QTc) para um indivíduo com um ritmo predominantemente estimulado.
• Gênero: Sujeitos femininos e masculinos. Mulheres: Se com potencial para engravidar, deve concordar em usar um dos métodos contraceptivos aprovados desde a Triagem até a conclusão da Visita de Acompanhamento OU, sem potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária, histerectomia ou ooforectomia documentadas; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo 23,0-116,3 miliunidades internacionais (MIU)/mililitro (mL) (23,0-116,3 unidades internacionais (UI)/litro (L)) e estradiol <=10 picogramas (pg)/mL (<=37 picomole (pmol)/L) é confirmatório]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos aprovados se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 semanas entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

Critério de exclusão:

• Modalidade de diálise: Mudança planejada na modalidade de diálise dentro do período do estudo.
• rhEPO: Uso de metoxi polietilenoglicol epoetina beta ou darbepoetina nas 8 semanas anteriores à Semana -4.
• Transplante renal: Transplante renal agendado.
• Saturação de transferrina (TSAT): <20% na amostra mais recente coletada nas últimas 12 semanas.
• Ferritina: <100 nanogramas (ng)/mL (<100 microgramas/L) na amostra mais recente coletada nas últimas 12 semanas.
• Vitamina B12: No limite inferior do intervalo de referência ou abaixo dele (pode ser reavaliado em no mínimo 8 semanas).
• Folato: <2,0 ng/mL (<4,5 nanomoles (nmol)/L) (pode ser reavaliado em no mínimo 4 semanas).
• Infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda: Nas 8 semanas anteriores à Semana -4.
• AVC ou ataques isquêmicos transitórios (AIT): nas 8 semanas anteriores à Semana -4.
• Insuficiência cardíaca: Insuficiência cardíaca Classe III/IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) diagnosticado antes da Semana -4.
• Hipertensão: Definida usando sinais vitais pré-diálise (Semana -4) de pressão arterial diastólica >100 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial sistólica >170 mmHg.
• Doença trombótica: História de doença trombótica (por exemplo, trombose venosa, como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, ou trombose arterial, como novo aparecimento ou agravamento de isquemia do membro que requer intervenção) nas 8 semanas anteriores à Semana -4, exceto trombose de acesso vascular.
• Doença inflamatória: doença inflamatória crônica ativa que pode afetar a eritropoiese (por exemplo, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença celíaca) diagnosticada antes da Semana -4.
• Doença hematológica: Qualquer doença hematológica, incluindo aquelas que afetam plaquetas, glóbulos brancos ou vermelhos (por exemplo, aplasia pura de glóbulos vermelhos mediada por anticorpos, anemia falciforme, síndromes mielodisplásicas, malignidade hematológica, mieloma, anemia hemolítica), distúrbios de coagulação (por exemplo, síndrome antifosfolípide , deficiência de proteína C ou S) ou qualquer outra causa de anemia que não seja doença renal diagnosticada antes da Semana -4.
• Doença hepática: doença hepática atual, anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou evidência na triagem de testes de função hepática anormais [alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) > 2,0 x limite superior de normal (LSN) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN]; ou outras anormalidades hepáticas que, na opinião do investigador, impediriam a participação do sujeito no estudo. NOTA: Aqueles com hepatite B ou hepatite C são elegíveis, desde que essas exclusões não sejam atendidas.
• Cirurgia de grande porte: (excluindo cirurgia de acesso vascular) nas 8 semanas anteriores à Semana -4 ou planejada durante o estudo.
• Transfusão: Transfusão de sangue nas 8 semanas anteriores à Semana -4, ou uma necessidade antecipada de transfusão de sangue durante o estudo.
• Sangramento gastrointestinal (GI): Evidência de sangramento ativo de úlcera péptica, duodenal ou esofágica ou sangramento GI clinicamente significativo nas 8 semanas anteriores à Semana -4.
• Doença oftalmológica: história de retinopatia proliferativa que requer tratamento nos últimos 12 meses ou edema macular que requer tratamento.
• Infecção aguda: Evidência clínica de infecção aguda, evidência de infecção subjacente ou história de infecção que requer antibioticoterapia IV nas 8 semanas anteriores à Semana -4 e também até o Dia 1. Nota: Antibióticos IV como profilaxia são permitidos.
• Malignidade: Indivíduos com histórico de malignidade nos últimos 5 anos, que estão recebendo tratamento para câncer ou que têm um forte histórico familiar de câncer (por exemplo, distúrbios de câncer familiar), com exceção de células escamosas ou carcinoma basocelular do pele que foi tratada definitivamente antes da Semana -4.
• Reações alérgicas graves: história de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade aos excipientes do produto experimental.
• Medicamentos e suplementos: Uso de quaisquer medicamentos prescritos ou não prescritos ou suplementos dietéticos proibidos da Semana -4 até a Visita de Acompanhamento.
• Exposição prévia ao produto experimental: O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental experimental nos 30 dias anteriores à Semana -4.
• Expectativa de vida: A expectativa de vida é considerada pelo investigador como inferior a 6 meses.
• Outras condições: Quaisquer outras condições, anormalidade clínica ou laboratorial ou achado de exame que o investigador considere que colocaria o sujeito em risco inaceitável, ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos, estilo de vida e/ou restrições alimentares descritos no protocolo.
• Gravidez e lactação: Mulheres grávidas conforme determinado pelo teste positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro ou mulheres que estão amamentando na Semana -4 ou durante o estudo.
• Os critérios de elegibilidade do laboratório serão avaliados de acordo com o resultado do laboratório central para as amostras de triagem
• Os indivíduos que falham na triagem podem ser reavaliados assim que o investigador sentir que podem ter se tornado elegíveis posteriormente. No entanto, um sujeito individual não pode ser reavaliado mais de duas vezes. Não há uma quantidade predeterminada de tempo necessária para esperar para reexaminar um assunto anteriormente inelegível. As exceções são aqueles que falham em Hgb ou folato, que podem ser rastreados novamente em 4 semanas, e aqueles que falham em Vitamina B12, onde a nova triagem pode ocorrer em 8 semanas.