Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von GSK1278863 bei rekombinantem humanem Erythropoietin (rhEPO) hyporesponsiven Hämodialyse-abhängigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Anämie

Einschlusskriterien:

• Häufigkeit der Hämodialyse (HD): Stabiles HD-Regime von drei- bis viermal wöchentlich für mindestens 12 Wochen. Hinweis: Art und Häufigkeit der Dialyse müssen während der Studie stabil sein. Isolierte Ultrafiltrationssitzungen zum Zweck der Flüssigkeitsentfernung sind zulässig.
• Dialyseadäquanz: Single-Pool-Dialysator-Clearance multipliziert mit der Dialysatorzeit dividiert durch das Verteilungsvolumen von Harnstoff (Kt/Vharnstoff) von >=1,2, basierend auf einem historischen Wert, der innerhalb des Vormonats erhalten wurde.
• rhEPO-Hyporeaktivität: Historische und aktuelle intravenöse (IV) rhEPO- und Hgb-Werte. Die durchschnittliche Epoetin alfa-Dosis und der Hgb-Wert für drei 4-Wochen-Zeiträume über insgesamt 12 Wochen vor Woche -4 und während der 4-wöchigen Anlaufphase müssen innerhalb der folgenden Bereiche liegen: durchschnittliche Epoetin alfa-Dosis > 4000 und < =6000 Einheiten pro Sitzung und Hgb >=8,0 und <=9,5 g/dl; durchschnittliche Epoetin alfa-Dosis > 6.000 und <= 8.000 Einheiten pro Sitzung und Hgb >= 8,0 und <= 10,0 g/dl; durchschnittliche Epoetin alfa-Dosis > 8.000 und <= 10.000 Einheiten pro Sitzung und Hgb >= 8,0 und <= 10,5 g/dl; und durchschnittliche Epoetin alfa-Dosis > 10.000 Einheiten pro Sitzung und Hgb >= 8,0 und <= 11,0 g/dl.
• Die absolute Differenz zwischen dem Hgb-Wert in Woche -4 und Woche 0 (Tag 1) muss < 1,3 g/dL sein. Hinweis: Probanden, die die Kriterien nach zweimaligem erneutem Screening nicht erfüllen, sollten nicht in die GSK1278863-Behandlungsphase aufgenommen und aus der Studie genommen werden.
• Alter: >=18 Jahre.
• Herzfrequenzkorrigiertes Q-T-Intervall (QTc): Bazett-Korrektur des QT-Intervalls (QTcB) < 470 ms oder QTcB < 480 Millisekunden (ms) bei Patienten mit Schenkelblock. Es gibt kein Einschlusskriterium für ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) für einen Patienten mit überwiegend stimuliertem Rhythmus.
• Geschlecht: Weibliche und männliche Probanden. Frauen: Wenn sie gebärfähig sind, müssen sie zustimmen, eine der zugelassenen Verhütungsmethoden vom Screening bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs anzuwenden ODER nicht gebärfähige Frauen, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur, Hysterektomie oder Ovarektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrea [in fraglichen Fällen eine Blutentnahme bei gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) 23,0-116,3 Milliinternationale Einheiten (MIU)/Milliliter (ml) (23,0-116,3 internationalen Einheiten (IE)/Liter (L)) und Estradiol <=10 Pikogramm (pg)/ml (<=37 Picomol (pmol)/L) ist bestätigend]. Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT), deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der zugelassenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Dialysemodalität: Geplanter Wechsel der Dialysemodalität innerhalb des Studienzeitraums.
• rhEPO: Anwendung von Methoxy-Polyethylenglykol-Epoetin beta oder Darbepoetin innerhalb der letzten 8 Wochen vor Woche -4.
• Nierentransplantation: Geplante Nierentransplantation.
• Transferrinsättigung (TSAT): <20 % der letzten Probe, die in den letzten 12 Wochen entnommen wurde.
• Ferritin: < 100 Nanogramm (ng)/ml (< 100 Mikrogramm/l) bei der letzten Probe, die in den letzten 12 Wochen entnommen wurde.
• Vitamin B12: An oder unter der Untergrenze des Referenzbereichs (kann in mindestens 8 Wochen erneut untersucht werden).
• Folat: <2,0 ng/ml (<4,5 Nanomol (nmol)/l) (kann in mindestens 4 Wochen erneut untersucht werden).
• Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom: Innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4.
• Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken (TIAs): Innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4.
• Herzinsuffizienz: Herzinsuffizienz der Klasse III/IV, definiert durch das funktionelle Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA), diagnostiziert vor Woche -4.
• Bluthochdruck: Definiert anhand der Vitalwerte vor der Dialyse (Woche -4) mit diastolischem Blutdruck > 100 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder systolischem Blutdruck > 170 mmHg.
• Thrombotische Erkrankung: Vorgeschichte einer thrombotischen Erkrankung (z. B. venöse Thrombose wie tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie oder arterielle Thrombose wie neu auftretende oder sich verschlechternde Ischämie der Gliedmaßen, die eine Intervention erfordert) innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4, außer Thrombose des Gefäßzugangs.
• Entzündliche Erkrankung: Aktive chronische entzündliche Erkrankung, die die Erythropoese beeinträchtigen könnte (z. B. Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Zöliakie), die vor Woche -4 diagnostiziert wurde.
• Hämatologische Erkrankung: Jede hämatologische Erkrankung, einschließlich solcher, die Blutplättchen, weiße oder rote Blutkörperchen betreffen (z. B. Antikörper-vermittelte Erythrozytenaplasie, Sichelzellenanämie, myelodysplastische Syndrome, hämatologische Malignität, Myelom, hämolytische Anämie), Gerinnungsstörungen (z. B. Antiphospholipid-Syndrom). , Protein C- oder S-Mangel) oder eine andere Ursache für Anämie als eine vor Woche -4 diagnostizierte Nierenerkrankung.
• Lebererkrankung: Aktuelle Lebererkrankung, bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine) oder Anzeichen beim Screening von abnormalen Leberfunktionstests [Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 2,0 x Obergrenze von normal (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN]; oder andere hepatische Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen würden. HINWEIS: Personen mit Hepatitis B oder Hepatitis C sind berechtigt, sofern diese Ausschlüsse nicht erfüllt sind.
• Größerer chirurgischer Eingriff: (ausgenommen Gefäßzugangsoperationen) innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4 oder während der Studie geplant.
• Transfusion: Bluttransfusion innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4 oder eine voraussichtliche Notwendigkeit einer Bluttransfusion während der Studie.
• Gastrointestinale (GI) Blutung: Nachweis einer aktiven Blutung von Magen-, Zwölffingerdarm- oder Ösophagusgeschwüren oder einer klinisch signifikanten GI-Blutung innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4.
• Ophthalmologische Erkrankung: Proliferative Retinopathie in der Anamnese, die innerhalb der letzten 12 Monate behandelt werden musste, oder Makulaödem, das eine Behandlung erforderte.
• Akute Infektion: Klinischer Nachweis einer akuten Infektion, Nachweis einer zugrunde liegenden Infektion oder Vorgeschichte einer Infektion, die innerhalb der 8 Wochen vor Woche -4 und auch bis Tag 1 eine i.v.-Antibiotikatherapie erforderlich macht. Hinweis: i.v.-Antibiotika zur Prophylaxe sind erlaubt.
• Bösartigkeit: Personen mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, die eine Krebsbehandlung erhalten oder die eine starke Familiengeschichte von Krebs haben (z. B. familiäre Krebserkrankungen), mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen Haut, die vor Woche -4 definitiv behandelt wurde.
• Schwere allergische Reaktionen: Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Prüfpräparats.
• Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel: Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln, die von Woche -4 bis zum Nachsorgebesuch verboten sind.
• Vorheriger Kontakt mit dem Prüfpräparat: Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb der letzten 30 Tage bis Woche -4 ein experimentelles Prüfpräparat erhalten.
• Lebenserwartung: Die Lebenserwartung wird vom Prüfarzt auf weniger als 6 Monate geschätzt.
• Andere Bedingungen: Alle anderen Bedingungen, klinischen oder Laboranomalien oder Untersuchungsbefunde, die nach Ansicht des Ermittlers das Subjekt einem unannehmbaren Risiko aussetzen würden, oder eine mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren oder Lebensstil- und / oder Ernährungseinschränkungen zu befolgen.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) im Serum, oder Frauen, die in Woche -4 oder während der Studie stillen.
• Die Eignungskriterien des Labors werden anhand des zentralen Laborergebnisses für die Screening-Proben bewertet
• Probanden, die das Screening nicht bestehen, können erneut gescreent werden, sobald der Prüfer der Meinung ist, dass sie später geeignet sind. Ein einzelner Proband darf jedoch höchstens zweimal wiederholt werden. Es ist keine vorgegebene Zeitspanne erforderlich, um zu warten, bis ein zuvor nicht in Frage kommendes Subjekt erneut überprüft wird. Ausnahmen sind diejenigen, die auf Hgb oder Folat versagen, die in 4 Wochen erneut untersucht werden können, und diejenigen, die auf Vitamin B12 versagen, wo ein erneutes Screening in 8 Wochen erfolgen kann.