Traitement avec le Nab-paclitaxel dans le SCC cutané

Les cancers de la peau autres que les mélanomes représentent le type de cancer le plus courant aux États-Unis, le SCC cutané représentant 20 % de ces tumeurs malignes. Le risque de développer un SCC cutané est d'environ 10 % au cours d'une vie. Ce risque augmente avec l'âge et varie selon la latitude sous laquelle on vit. Le taux d'incidence aux États-Unis augmente en raison de multiples facteurs, notamment la modification des schémas d'exposition au soleil et le vieillissement de la population. La détection précoce est essentielle car la grande majorité est guérie par un traitement localisé définitif avec un taux de guérison global sur 5 ans supérieur à 90 %.

Bien que la grande majorité des CSC cutanés soient traités chirurgicalement avec une intention curative, le taux de létalité estimé varie de 1 à 5 % selon l'étude rapportée. Si les ganglions lymphatiques régionaux sont impliqués, une approche de traitement standard est la lymphadénectomie suivie de l'examen d'un traitement adjuvant (radiation +/- chimiothérapie). Cependant, un sous-ensemble de ces patients développera finalement des récidives non résécables ou métastatiques à distance.

Le SCC non résécable est traité à l'aide d'approches systémiques englobant généralement une chimiothérapie cytotoxique. Cependant, l'investigation clinique pour déterminer l'efficacité d'agents spécifiques a été très limitée et n'a pas été étudiée de manière rigoureuse. Les données d'efficacité proviennent en grande partie de rapports de cas et de séries de cas limitées et d'un très petit nombre d'essais de phase II. Comme pour les thérapies ciblées, le traitement par cetuximab a démontré une activité limitée (RR 11 %) dans un essai de phase II de 36 patients. De nombreux oncologues ont tendance à traiter avec des agents à base de platine, des taxanes et des régimes à base de 5-FU. Cependant aucune norme n'existe. En tant que tel, il est nécessaire d'explorer plus systématiquement l'efficacité d'agents chimiothérapeutiques spécifiques dans le but de développer une approche de traitement standard.

Le nab-paclitaxel est une option intrigante à utiliser pour le traitement étant donné son efficacité démontrée dans d'autres tumeurs malignes avec histologie SCC. Dans la pratique clinique, de nombreux oncologues utilisent le paclitaxel malgré l'absence d'investigations cliniques rigoureuses. L'utilisation du paclitaxel est limitée par les toxicités liées au solvant Cermaphor EL.

Le nab-paclitaxel est une forme de paclitaxel liée à l'albumine. Dans d'autres tumeurs malignes telles que le cancer du sein, le nab-paclitaxel est associé à une amélioration des taux de réponse et du délai de progression par rapport au paclitaxel. La chimiothérapie à base de nab-paclitaxel a démontré son efficacité dans d'autres tumeurs malignes avec histologie SCC, y compris le carcinome de la tête et du cou et le NSCLC.

SPARC (protéine sécrétée acide et riche en cystéine), également connue sous le nom d'ostéonectine et BM-40, est une glycoprotéine de matrice extracellulaire sécrétée de 43 kD identifiée pour la première fois en 1984 et connue pour avoir une affinité de liaison élevée pour l'albumine. SPARC affecte en outre l'angiogenèse en interagissant avec des facteurs de croissance tels que le VEGF et le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF). Il se lie au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) en inhibant la liaison à ses récepteurs. SPARC interagit avec le bFGF et inhibe la migration des cellules endothéliales.

La surexpression de SPARC a été trouvée dans de nombreux types de tumeurs, notamment le sein, le mélanome, le cerveau, le côlon, la peau et plusieurs autres, et est associée à une augmentation de l'invasion tumorale et des métastases. Par exemple, dans le mélanome, l'expression de SPARC est cliniquement corrélée à l'agressivité et aux phénotypes métastatiques. Dans les modèles de mélanome, SPARC est associé à une diminution de l'expression de la E-cadhérine et à une augmentation de l'expression de la N-cadhérine, ce qui suggère qu'il peut réguler la transition épithéliale-mésenchymateuse dans les premiers stades de la transformation maligne. L'expression de SPARC a également été associée à une invasion accrue des cellules cancéreuses du sein. Il a été démontré que l'absence de SPARC supprime le développement du carcinome épidermoïde induit par les UV dans un modèle murin.

Un autre mécanisme favorisant la tumeur de SPARC réside dans son interaction avec l'inflammation. Il existe des preuves que SPARC peut jouer un rôle dans l'atténuation de la réponse immunitaire aux cellules tumorales. Les cellules de mélanome dépourvues d'expression de SPARC ont induit le recrutement de neutrophiles, augmenté les facteurs chimiotactiques tels que l'IL-8, le GRO et les leucotriènes et entraîné le rejet des cellules tumorales. Cette observation a diminué le recrutement des neutrophiles en présence de SPARC a également été notée dans d'autres modèles, y compris les souris SPARC nulles par rapport aux souris de type sauvage. SPARC peut réguler la voie apoptotique des neutrophiles impliquant le ligand Fas.

SPARC est capable d'affecter la progression tumorale à plusieurs niveaux. Il joue un rôle dans la transformation épithéliale-mésenchymateuse. Il favorise la croissance tumorale et les métastases en inhibant la surveillance immunitaire et en favorisant l'angiogenèse et il est corrélé à l'agressivité des cellules métastatiques.

La surexpression de SPARC dans de nombreuses tumeurs et le microenvironnement tumoral et sa forte affinité de liaison pour l'albumine rendent attrayante une administration de médicament liée à l'albumine. Via la voie de transport de l'albumine médiée par la gp60 et les cavéoles, l'albumine est transportée du vaisseau sanguin dans la tumeur. Le paclitaxel lié à l'albumine (nab-paclitaxel) a été approuvé par la FDA en janvier 2005 pour le traitement du cancer du sein métastatique. Le nab-paclitaxel profite de ce transport transportant le paclitaxel dans les cellules tumorales. Là, il peut être préférentiellement retenu dans les tissus surexprimant SPARC. Il a été démontré que SPARC est surexprimé dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (61 %, contre 0 % dans les tissus normaux de la tête et du cou).

L'utilisation de nab-paclitaxel intra-artériel a été examinée dans le carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou avec des taux de réponse de 75 à 78 %. Une analyse rétrospective a montré que la régulation à la hausse de SPARC dans le tissu tumoral était associée à une réponse accrue chez 16 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou qui avaient reçu du nab-paclitaxel intra-artériel.

Il s'agit d'une étude de phase II à un seul bras évaluant l'efficacité du traitement par nab-paclitaxel (abraxane) administré chaque semaine (jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours) à des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané locorégional ou métastatique à distance non résécable (SCC) . Une scénographie Simon 2 sera utilisée. Si aucune réponse n'est observée chez les 12 premiers patients, il sera conclu que le taux de réponse n'est pas supérieur à 3 % et l'essai sera arrêté pour futilité à la fin de la première étape. Sinon, l'essai recrutera 9 patients supplémentaires pour un total de 21.

En résumé, le développement d'un SCC cutané non résécable localement avancé ou métastatique à distance confère un très mauvais pronostic. Alors que divers types de thérapie systémique sont utilisés par les oncologues, les choix sont basés sur des expériences anecdotiques et un nombre limité de séries de cas et de petites études de phase II. Le nab-paclitaxel a démontré une activité anti-tumorale significative dans plusieurs tumeurs malignes de morphologie SCC. Les taxanes sont souvent utilisés comme traitement systémique du CSC cutané non résécable. Cette étude permettra une évaluation prospective de l'activité de l'abraxane en tant que chimiothérapie cytotoxique systémique de première ligne (une ligne définie de thérapie cytotoxique) dans le traitement du SCC avancé. L'hypothèse de cette étude de phase II est que l'abraxane démontrera une activité anti-tumorale significative définie par un critère principal de meilleur taux de réponse global. On suppose qu'une expression accrue de SPARC sera corrélée à la réponse au traitement au nab-paclitaxel et servira de biomarqueur pour la réponse au traitement.