Kezelés Nab-paclitaxellel a bőr SCC-ben

A nem melanómás bőrrák a rák leggyakoribb típusa az Egyesült Államokban, és a bőr SCC teszi ki a rosszindulatú daganatok 20%-át. A bőr SCC kialakulásának kockázata körülbelül 10% az élet során. Ez a kockázat az életkorral növekszik, és attól függően változik, hogy melyik szélességi körön élünk. Az Egyesült Államokban az előfordulási arány növekszik számos tényező eredményeként, beleértve a napsugárzás megváltozott szokásait és a népesség elöregedését. A korai felismerés kritikus fontosságú, mivel a túlnyomó többség definitív, lokalizált terápiával meggyógyul, és az összesített 5 éves gyógyulási arány meghaladja a 90%-ot.

Bár a bőr SCC-k túlnyomó többségét sebészileg gyógyító szándékkal kezelik, a becsült halálozási arány 1-5% között mozog a közölt vizsgálattól függően. Ha regionális nyirokcsomók érintettek, a standard kezelési megközelítés a lymphadenectomia, majd az adjuváns terápia (sugárzás +/- kemoterápia) mérlegelése. Azonban ezeknek a betegeknek egy részében végül nem reszekálható vagy távoli metasztatikus kiújulások alakulnak ki.

A nem reszekálható SCC-t szisztémás megközelítésekkel kezelik, amelyek általában citotoxikus kemoterápiát foglalnak magukban. A specifikus szerek hatékonyságának meghatározására irányuló klinikai vizsgálatok azonban nagyon korlátozottak, és nem vizsgálták szigorúan. A hatékonysági adatok nagyrészt esetjelentésekből és korlátozott esetsorozatokból, valamint nagyon kis számú II. fázisú vizsgálatból származnak. Ami a célzott terápiákat illeti, a cetuximab-kezelés korlátozott aktivitást mutatott (RR 11%) egy 36 beteggel végzett II. fázisú vizsgálatban. Sok onkológus hajlamos platina szerekkel, taxánokkal és 5-FU alapú kezelésekkel kezelni. Azonban nem létezik szabvány. Mint ilyen, szisztematikusabban kell feltárni a specifikus kemoterápiás szerek hatékonyságát egy standard kezelési megközelítés kidolgozása céljából.

A Nab-paclitaxel egy érdekes kezelési lehetőség, mivel az SCC szövettani vizsgálatával más rosszindulatú daganatok esetében is bizonyítottan hatékony. A klinikai gyakorlatban sok onkológus alkalmaz paklitaxelt a szigorú klinikai vizsgálat hiánya ellenére. A paklitaxel alkalmazását korlátozzák a Cermaphor EL oldószerrel kapcsolatos toxicitások.

A Nab-paclitaxel a paclitaxel albuminhoz kötött formája. Más rosszindulatú daganatok esetében, mint például az emlőrák, a nab-paclitaxel a paklitaxelhez képest jobb válaszaránnyal és a progresszióig eltelt idővel jár együtt. A Nab-paclitaxel alapú kemoterápia hatásosnak bizonyult más SCC szövettani rosszindulatú daganatokban, beleértve a fej-nyaki karcinómát és az NSCLC-t.

A SPARC (savas és ciszteinben gazdag kiválasztódott fehérje), más néven oszteonektin és BM-40, egy 43 kD méretű, szekretált extracelluláris mátrix glikoprotein, amelyet először 1984-ben azonosítottak, és nagy kötési affinitással rendelkezik az albuminhoz. A SPARC tovább befolyásolja az angiogenezist azáltal, hogy kölcsönhatásba lép olyan növekedési faktorokkal, mint a VEGF és az alapvető fibroblaszt növekedési faktor (bFGF). A thrombocyta eredetű növekedési faktorhoz (PDGF) kötődik, gátolva a receptoraihoz való kötődését. A SPARC kölcsönhatásba lép a bFGF-fel, és gátolja az endotélsejtek migrációját.

A SPARC túlzott expresszióját számos daganattípusban észlelték, beleértve az emlőt, a melanomát, az agyat, a vastagbélt, a bőrt és számos más daganatot, és fokozott tumorinvázióval és metasztázisokkal jár. Például melanomában a SPARC expressziója klinikailag korrelál az agresszivitással és a metasztatikus fenotípusokkal. A melanoma modellekben a SPARC csökkent E-cadherinnel és fokozott N-cadherin expresszióval jár, ami arra utal, hogy szabályozhatja az epiteliális-mezenchimális átmenetet a rosszindulatú átalakulás korábbi szakaszaiban. A SPARC expresszióját a mellráksejtek fokozott invazivitásával is összefüggésbe hozták. Kimutatták, hogy a SPARC hiánya gátolja az UV-indukált laphámsejtes karcinóma kialakulását egérmodellben.

A SPARC másik daganatot elősegítő mechanizmusa a gyulladással való kölcsönhatásban rejlik. Bizonyíték van arra, hogy a SPARC szerepet játszhat a tumorsejtekre adott immunválasz csillapításában. A SPARC expressziót hiányzó melanoma sejtek neutrofil toborzást indukáltak, növelték a kemotaktikus faktorokat, mint például az IL-8, a GRO és a leukotriének, és tumorsejtek kilökődését eredményezték. Ez a megfigyelés csökkentette a neutrofilek toborzását SPARC jelenlétében más modellekben is megfigyelték, beleértve a SPARC null vad típusú egereket. A SPARC szabályozhatja a neutrofilek apoptotikus útvonalát Fas ligandum bevonásával.

A SPARC több szinten képes befolyásolni a tumor progresszióját. Szerepet játszik az epiteliális-mezenchimális átalakulásban. Elősegíti a tumor növekedését és metasztázisát azáltal, hogy gátolja az immunfelügyeletet és elősegíti az angiogenezist, és összefüggésben áll a metasztatikus sejtek agresszivitásával.

A SPARC túlzott expressziója számos daganatban és a tumor mikrokörnyezetében, valamint az albuminhoz való nagy kötődési affinitása vonzóvá teszi az albuminhoz kötött gyógyszerszállítást. A gp60 és a caveolae által közvetített albumin transzport útvonalon keresztül az albumin a véredényből a daganatba kerül. Az albuminhoz kötött paklitaxelt (nab-paclitaxelt) az FDA 2005 januárjában hagyta jóvá metasztatikus emlőrák kezelésére. A Nab-paclitaxel kihasználja ezt a transzportot, amely a paklitaxelt a tumorsejtekbe szállítja. Ott előnyösen megmaradhat a SPARC-ot túltermelő szövetekben. Kimutatták, hogy a SPARC túlzottan expresszálódik a fej és a nyak laphámsejtes karcinómáiban (61%, szemben a normál fej- és nyakszövet 0%-ával).

Az intraartériás nab-paclitaxel alkalmazását lokálisan előrehaladott fej-nyaki laphámsejtes karcinómában vizsgálták, 75-78%-os válaszaránnyal. Egy retrospektív elemzés kimutatta, hogy a SPARC-upreguláció a tumorszövetben fokozott válaszreakcióval járt 16, a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegnél, akik intraartériás nab-paclitaxelt kaptak.

Ez egy egykarú II. fázisú vizsgálat, amely a hetente (28 napos ciklus 1., 8. és 15. napja) adott nab-paclitaxellel (abraxane) végzett kezelés hatékonyságát értékeli nem reszekálható lokoregionális vagy távoli metasztatikus bőrlaphámrákban (SCC) szenvedő betegeknél. . Simon 2 színpadtervet használnak majd. Ha az első 12 betegnél nem észlelhető válasz, akkor azt a következtetést vonják le, hogy a válaszarány nem haladja meg a 3%-ot, és a vizsgálatot az első szakasz végén leállítják hiábavalóság miatt. Ellenkező esetben a vizsgálat további 9 beteget von be, összesen 21-et.

Összefoglalva, a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy távoli metasztatikus bőr SCC kialakulása nagyon rossz prognózist ad. Míg az onkológusok különféle szisztémás terápiát alkalmaznak, a választás anekdotikus tapasztalatokon és korlátozott számú esetsorozaton és kis fázisú II. A Nab-paclitaxel jelentős daganatellenes aktivitást mutatott számos SCC morfológiájú rosszindulatú daganatban. A taxánokat gyakran használják a nem reszekálható bőr SCC szisztémás kezelésére. Ez a vizsgálat lehetővé teszi az abraxane, mint első vonalbeli szisztémás citotoxikus kemoterápia (a citotoxikus terápia meghatározott vonala) aktivitásának prospektív értékelését az előrehaladott SCC kezelésében. Ennek a II. fázisú vizsgálatnak a hipotézise az, hogy az abraxane jelentős daganatellenes aktivitást mutat, amelyet a legjobb általános válaszarány elsődleges végpontja határoz meg. Feltételezhető, hogy a SPARC fokozott expressziója korrelál a nab-paclitaxel-kezelésre adott válasszal, és biomarkerként szolgál a kezelési válaszhoz.